Banca de DEFESA: WAMBERTO ALRISTENIO MOREIRA DE ALMEIDA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : WAMBERTO ALRISTENIO MOREIRA DE ALMEIDA
DATA : 05/03/2018
HORA: 14:30
LOCAL: SALA DE VIDEOCONFERÊNCIA POP-RN (CAMPUS/UFRN)
TÍTULO:

DESIGN E SÍNTESE DE DERIVADOS DA RETRONECINA E
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE in vivo NO MODELO DE
Caenorhabditis elegans PARA A DOENÇA DE ALZHEIMER


PALAVRAS-CHAVES:

Doença de Alzheimer; C. elegans; Alcaloides


PÁGINAS: 153
RESUMO:

A doenca de Alzheimer (DA) e uma patologia neurodegenerativa multifatorial e a
forma mais comum de demencia no idoso em todo o mundo. As principais caracteristicas
patologicas da DA incluem placas beta-amiloides (ƒÀA), emaranhados neurofibrilares
provenientes da hiperfosforilacao da proteina tau, declinio da funcao colinergica, estresse
oxidativo e inflamacao. O peptideo ƒÀA e o alvo mais estudado, pois o surgimento das placas
senis desencadeia os demais processos, ou atua por feedback nestes. O tratamento atual da DA
e baseado em inibidores da enzima acetilcolinesterase e na Memantina, um antagonista dos
receptores N-metil-D-Aspartato, contudo os tratamentos sao paliativos, uma vez que nao
interrompem o curso natural da doenca, por essa razao as novas abordagens sao baseadas em
farmacos multialvos. Dentre os produtos naturais os alcaloides sao os que mais se destacam
como fonte de novos farmacos, inclusive, os anticolinesterasicos utilizados no tratamento da
DA sao alcaloides ou derivados semi-sinteticos destes. O objetivo deste estudo e desenvolver
novas moleculas a partir da condensacao do nucleo alcaloidico pirrolizidinico a Laminoacidos
(fenilalanina e triptofano) e avaliar a atividade destas no modelo de
Caenorhabditis elegans para a DA, isto porque um screening virtual de aminoacidos
condensados a retronecina (RTN) foi realizado, e as moleculas apresentaram afinidade pela
enzima acetilcolinesterase (AChE). A Monocrotalina (MCT), molecula de partida para a
sintese dos derivados, foi isolada a partir das sementes de Crotalaria retusa por meio de
maceracao em metanol seguida de extracao acido-base, posteriormente a mesma foi
hidrolisada com hidroxido de bario e o nucleo pirrolizidinico, a Retronecina (RTN), foi obtida
por isolamento em coluna de alumina basica. A RTN foi halogenada no carbono nove atraves
de reacao com cloreto de tionila, afim de favorecer reacoes de substituicao nucleofilica nesta
posicao. Diversas propostas reacionais foram efetuadas objetivando condensar os Laminoacidos
ao nucleo pirrolizidinicos. Os ensaios biologicos in vivo foram realizados no
modelo ja bem estabelecido para a DA, Caenorhabditis elegans, um nematoide que expressa
o peptido ƒÀ-amiloide (ƒÀA) humano no musculo de forma constitutiva, que o leva a uma
paralisia progressiva, as moleculas foram testadas em 3 concentracoes 10, 50 e 100 ƒÊmol. Os
animais foram sincronizados pelo metodo de NaClO e no quarto dia foram submetidos a
temperatura de 35 oC, que acelera o fenotipo de paralisia. Os vermes foram analisados a cada
hora atraves do toque com a alca de platina, e aqueles que nao moviam a regiao posterior do
corpo eram quantificados como paralisados. Como padrao utilizou-se a Memantina (MNTN),
que e o farmaco de escolha para os quadros avancados da DA. A Memantina prolongou o
tempo de paralisia no animal, o que corrobora com a literatura. A RTN na concentracao de
100 ƒÊmol reduziu levemente a paralisia nos animais, enquanto que a retronecina clorada
(RTNCl) nao prolongou o tempo de paralisia nos animais, contudo nao foi toxica a estes
mesmo em concentracoes de 100 mmol. Os resultados mostram que a RTN e a RTNCl nao
sao toxicas como seu produto de partida, a Monocrotalina, o que e um indicativo que as
modificacoes moleculares podem ser uteis para reducao da toxicidade e ampliar os campos de
atividade biologica para alcaloides pirrolizidinicos. Estruturas quimicas foram propostas para
os produtos reacionais e espectros complementares foram solicitados.


MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - MARCUS VINÍCIUS NORA DE SOUZA - Fiocruz - RJ
Presidente - 1871916 - RAQUEL BRANDT GIORDANI
Externo ao Programa - 2085604 - SUSANA MARGARIDA GOMES MOREIRA
Notícia cadastrada em: 21/02/2018 16:15
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