Banca de QUALIFICAÇÃO: WAMBERTO ALRISTENIO MOREIRA DE ALMEIDA

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : WAMBERTO ALRISTENIO MOREIRA DE ALMEIDA
DATA : 31/08/2017
HORA: 14:00
LOCAL: SALA 2 DO PPgCF
TÍTULO:

DESIGN E SÍNTESE RACIONAL DE DERIVADOS DA
RETRONECINA E AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE in vitro E in vivo
 EM ALVOS RELACIONADOS COM A PATOGÊNESE DA
DOENÇA DE ALZHEIMER


PALAVRAS-CHAVES:

Doença de Alzheimer; C. elegans; Alcaloides


PÁGINAS: 110
RESUMO:

A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa multifatorial e
a forma mais comum de demência no idoso em todo o mundo. As principais
características patológicas da DA incluem placas beta-amiloides (βA), emaranhados
neurofibrilares provenientes da hiperfosforilação da proteína tau, declínio da função
colinérgica, estresse oxidativo e inflamação. O peptídeo βA é o alvo mais estudado, pois
o surgimento das placas senis desencadeia os demais processos, ou atua por feedback
nestes. O tratamento atual da DA é baseado em inibidores da enzima acetilcolinesterase
e na memantina, um antagonista dos receptores MNDA, contudo os tratamentos são
paliativos, uma vez que não interrompem o curso natural da doença, por essa razão as
novas abordagens são baseadas em fármacos multialvos. Os produtos naturais (PN) são
uma importante fonte de novos fármacos. Os alcaloides são os que mais se destacam
como fonte de novos fármacos, inclusive, os anticolinesterásicos utilizados no
tratamento da DA são alcaloides ou derivados semissintéticos destes. O objetivo deste
estudo é desenvolver novas entidades químicas hibridas, associando o núcleo
alcaloídico pirrolizidínico a outras moléculas complexas e avaliar a atividade destas em
modelos in vitro e in vivo com alvos relacionados à DA. O screening virtual de híbridos
da retronecina (RTN) com aminoácidos foi realizado e as moléculas que apresentaram
afinidade pela enzima acetilcolinesterase (AChE) foram selecionadas para síntese e
avaliação biológica. A Monocrotalina (MCT), molécula de partida para a síntese dos
derivados, foi isolada a partir das sementes de Crotalaria retusa, posteriormente a
mesma foi hidrolisada e o núcleo pirrolizidínico, a retronecina (RTN), foi obtido. A
RTN foi halogenada no carbono nove para favorecer reações de substituição
nucleofílica nesta posição. Os ensaios biológicos foram realizados no modelo já bem
estabelecido para a DA, C. elegans, que expressa o peptído β-amiloide (βA) humano no
músculo de forma constitutiva, que o leva a uma paralisia progressiva. Como padrões
utilizou-se a memantina (MNTN), que é o fármaco de escolha para os quadros
avançados da doença, e a licorina (LCRN), um alcaloide isoquinolínico conhecido por
sua atividade anticolinesterásica. A MNTN e a LCRN prolongaram a paralisia no
animal, o que corrobora com a literatura. A RTN na concentração de 100 μmol reduziu
levemente a paralisia nos animais, enquanto que as concentrações de 10 e 50 μmol
aceleraram o fenótipo, contudo de forma não significativa estatisticamente. A
retronecina clorada (RTNCl), não prolongou o tempo de paralisia nos animais, contudo
não foi tóxica a estes mesmo em concentrações de 100 mmol. Três isolados proveniente
das reações de hibridização estão em fase de elucidação estrutural inequívoca para
serem utilizados nos testes biológicos. Os resultados mostram que a MNTN e a LCRN
podem ser utilizados como padrões para os testes biológicos, que a RTN e a RTNCl não
são tóxicas como seu produto de partida, a MCT, o que é um indicativo que as
modificações moleculares podem ser úteis para redução da toxicidade e ampliar os
campos de atividade biológica para alcaloides pirrolizidínicos, que são primariamente
tóxicos.


MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1893445 - EUZEBIO GUIMARAES BARBOSA
Externo ao Programa - 1803692 - FABRICIO GAVA MENEZES
Externo ao Programa - 2276354 - LEANDRO DE SANTIS FERREIRA
Notícia cadastrada em: 18/08/2017 13:33
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