Dissertações/Teses

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2017
Teses
1
  • LETICIA STRECK
  • NANOEMULSÕES BIOCOMPATÍVEIS PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE CHAGAS

  • Orientador : ARNOBIO ANTONIO DA SILVA JUNIOR
  • Data: 02/02/2017
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  • As doenças negligenciadas, incluindo a doença de Chagas, representam um problema de
    saúde mundial devido ao desinteresse da indústria na pesquisa por novos fármacos.
    Benznidazol (BNZ), fármaco disponível no Brasil para o tratamento da doença de Chagas, e
    distribuído pelo Ministério da Saúde, apresenta algumas limitações quanto ao seu uso, em
    especial na fase crônica da doença. A tecnologia farmacêutica proporciona o desenvolvimento
    de sistemas que aumentam a solubilidade do fármaco ou aumento de sua concentração nas
    células/tecidos infectados o que reflete diretamente no aumento da biodisponibilidade e
    eficiência terapêutica do BNZ. Assim, os sistemas coloidais lipídicos (SCL), como emulsões,
    microemulsões e nanoemulsões, representam uma alternativa interessante para o aumento da
    biodisponilidade oral e parenteral do BNZ. Este trabalho tem como objetivo o
    desenvolvimento de nanoemulsões biocompatíveis contendo triglicerídeo de cadeia média
    (Miglyol
    ®812) estabilizados por uma mistura adequada de tensoativos (fosfatidilcolina de soja
    e oleato de sódio), além de avaliar o efeito tripanocida desses sistemas. As condições ideais
    para obtenção dos sistemas de interesse foi avaliada pelo estudo da temperatura de inversão
    de fases (TIF) e da adição de um novo componente. A validação da metodologia seguiu o guia
    preconizado pela ANVISA e “ICH”. Sistemas líquidos e translúcidos foram formados com
    adição de 2-metilpirrolidona (NMP) como co-solvente com tamanho de gotícula uniforme e
    menor que 162,66 nm, quando adicionados mais que 5% na mistura de tensoativos. Os
    sistemas permaneceram estáveis até 60 dias quando armazenados a temperatura de 25 °C, já
    quando armazenados em temperatura de 45 °C, o tempo de estabilidade foi mais curto,
    apresentando relação direta com a concentração de co-solvente, adição de BNZ e do ácido
    siálico. As medidas de reologia mostraram comportamento dependente com a quantidade de
    co-solvente adicionada ao sistema. As imagens de microscopia de luz polarizada e
    espalhamento de raios-X a baixo ângulo confirmaram a formação de sistemas isotrópicos
    quando o co-solvente está em concentração superior a 5%. Imagens de microscopia de força
    atômica mostraram a formação de grande quantidade de gotículas arredondadas, lisas e de
    tamanho bem correlacionado com as medidas obtidas pelo espalhamento dinâmico de luz. A
    adição de ácido siálico na nanoemulsão contendo 10% de NMP não incrementou a
    incorporação do fármaco. Já a liberação de BNZ nos sistemas contendo ácido siálico em
    diferentes concentrações, foi até 3 (três) vezes mais rápida que os sistemas sem a substância.
    O modelo matemático que se ajustou a todos os sistemas investigados foi o Kormeyer-Peppas

    (r2 > 0,911), indicando mecanismo de liberação não Fickiana. Os sistemas apresentam
    biocompatibilidade em diferentes linhagens celulares (Vero, SiHa e LLC-MK2) durante longo
    período de exposição, até 72 horas. A atividade anti-epimastigotas mostrou que quantidades
    bem menores de BNZ foram capazes de inativar essa forma de vida do parasito quando o
    mesmo está incorporado com sistemas contendo NMP. As formas tripomastigotas do parasito
    mostraram maior sensibilidade aos constituintes dos sistemas investigados e, morte celular em
    concentrações até 170 vezes menor que quando utilizado o fármaco isolado e não incorporado
    em nanoemulsões. Nanoemulsões apresentaram capacidade de veicular o BNZ em sistemas
    biocompatíveis e com excelente atividade tripanocida, representando assim um futuro
    promissor no tratamento da doença de Chagas, considerando que até o presente não existem
    formas farmacêuticas líquidas de administração, o que impossibilita o ajuste da dose e a
    redução de efeitos colaterais.

2
  • POLYANNE NUNES DE MELO
  • ESTUDO DO EFEITO DE COSSOLVENTES NA INTERAÇÃO DO BENZNIDAZOL COM CICLODEXTRINAS E NA ATIVIDADE BIOLÓGICA DO FÁRMACO

  • Orientador : ARNOBIO ANTONIO DA SILVA JUNIOR
  • Data: 15/02/2017
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  • O benznidazol (BNZ) apresenta baixa solubilidade aquosa, o que limita a sua
    biodisponibilidade e o desenvolvimento de formas farmacêuticas que permitam uma
    maior adesão dos pacientes ao tratamento da Doença de Chagas. A proposta do
    presente trabalho foi ter acesso aos mecanismos de interação deste fármaco com a
    beta-ciclodextrina (βCD), hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPβCD) e
    randomilmetilada-beta-ciclodextrina (RMβCD), na presença e na ausência dos
    cossolventes trietanolamina (TEA) e metil-1-pirrolidona-2 (NMP), visando obter um
    insumo farmacêutico de maior solubilidade aquosa ou velocidade de dissolução. As
    interações em fase líquida foram investigadas usando os diagramas de solubilidade
    de fases, o método de
    Job´s Plot, modelagem molecular e a espectroscopia de RMN
    1H. Os complexos em fase sólida, preparados por liofilização e mistura física, foram
    submetidos ao ensaio de dissolução, e as interações entre os constituintes foram
    acessadas por ensaios de FTIR, DRX, MEV, AFM, BET, DSC e TG. A citotoxicidade,
    dos diferentes complexos foi analisada em células Vero E6 e eritrócitos. A RMβCD
    foi a mais eficaz no aumento da solubilidade aquosa do BNZ, na ausência de TEA e
    NMP (13,8 vezes maior). O BNZ insere-se preferencialmente na cavidade das CDs
    através da sua porção aromática. A TEA e a NMP modificaram a estrutura e a
    espontaneidade da formação dos complexos. Das amostras em fase sólida, a maior
    eficiência de dissolução foi conseguida para os complexos liofilizados, em particular
    para o BNZ:HPβCD:TEA . As análises de FTIR, DSC e TG confirmaram a formação
    dos complexos de inclusão para as associações liofilizadas e evidenciaram
    diferentes interações entre os compostos quando os cossolventes estão presentes.
    A TEA e a NMP foram capazes de modificar o aspecto, rugosidade, porosidade e
    área de superfície das partículas. Os estudos de viabilidade celular e hemólise
    revelaram maior citotoxicidade para os complexos BNZ:RMβCD L,
    BNZ:RMβCD:TEA L e BNZ:HPβCD:TEA L, porém todos os complexos mostraram-se
    seguros para realização de estudos
    in vivo. Os resultados experimentais mostraram
    a contribuição dos cossolventes na dissolução do BNZ, e evidenciaram os
    mecanismos pelos quais a TEA e a NMP atuam, juntamente com as ciclodextrinas,
    para a obtenção de um novo e promissor excipiente.

3
  • ANDRE LUIZ SILVA DAVIM
  • AVALIAÇÃO DO POTENCIAL ANTIINFLAMATÓRIO DO ÓLEO DE RÃ-TOURO PURO E MICROEMULSIONADO EM MODELO EXPERIMENTAL

  • Orientador : MARCIA RODRIGUES PEREIRA
  • Data: 23/02/2017
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  • Atualmente os custos no tratamento de pacientes com doenças
    inflamatórias que progridem de forma sistêmica, com destaque para a
    sepse, são muito elevados e representa a maior causa de morte em
    unidades de terapia intensiva, não cardiológica, em todo o mundo. No
    Brasil, a incidência de pacientes com sepse é cada vez mais frequente.
    Apesar dos avanços farmacológicos, tecnológicos e cirúrgicos, a
    mortalidade por sepse e/ou doenças associadas continua alta em todo o
    mundo, e por isso se busca alternativas terapêuticas de fácil acesso e
    baixo custo para conter o avanço dessa doença. Os produtos naturais vêm
    desempenhando importante papel na indústria farmacêutica, pois algumas
    dessas substâncias agem de forma benéfica sobre o sistema imunológico
    humano. Nos últimos tempos, há uma crescente investigação das possíveis
    propriedades biológicas e terapêuticas atribuídas ao óleo de rã-touro,
    pois esse óleo vem sendo utilizado de forma indiscriminada pela
    população no tratamento de diversas doenças como bronquite, asma, líquem
    escleroso, furunculose, cisto sebáceo e para cicatrização de pele e
    mucosas. Porém as possíveis consequências no consumo excessivo desse
    óleo são, o aumento da produção de eicosanoides derivados do ácido
    araquidônico proinflamatório e a deficiência na regulação hepática,
    predispondo à esteatose podendo progredir para inflamação hepática e
    fibrose. Muitas hipóteses se baseiam na atuação dos compostos presentes
    no óleo de rã-touro na modulação da resposta inflamatória, impedindo
    assim a instalação de injúrias teciduais. Dessa forma, a microemulsão
    apresenta-se como uma possível alternativa para um novo sistema de
    liberação de fármacos, com o intuito de diminuir a incidência de
    hepatoxicidade e protegendo o organismo contra instalação de lesões
    teciduais em função do quadro séptico. Assim, o presente estudo teve
    como objetivo avaliar o potencial anti-inflamatório do óleo de rã-touro
    puro e em um sistema microemulsionado em modelo experimental. Neste
    estudo, foi preparado e caracterizado um sistema microemulsionado (WIV)
    e, aplicado em ensaios biológicos a fim de avaliar o potencial
    antiinflamatório do óleo puro e em microemulsão. Foram utilizados o
    modelo de sepse, induzida pela técnica da CLP (cecal ligant puncture), e
    a lesão muscular induzida pela formalina. Os ensaios foram realizados em
    modelos murinos, onde os animais foram separados aleatoriamente em
    grupos e tratados com o óleo de rã-touro puro e em microemulsão, através
    da técnica de gavage para posterior avaliação do potencial hepatotóxico
    e anti-inflamatório. Para a análise do potencial antiinflamatório em
    modelo de sepse, foram realizadas lavagens bronco alveolares com
    posterior contagem de células inflamatórias e análises histopatológicas
    do tecido pulmonar. Para a análise no modelo de lesão muscular, foi
    avaliado extensão horizontal da pata dos animais, bem como feita a
    análise histopatológica do tecido muscular. Para a análise do potencial
    hepatotóxico das substâncias, foram avaliados a taxa de sobrevida dos
    animais pós-sepse e as análises histopatológicas dos tecidos hepáticos
    dos animais. Quando avaliado a toxicidade do óleo de rã-touro puro e em
    sistema microemulsionado, foi observado que no grupo em que foi
    administrado a microemulsão (ME), o fígado teve a arquitetura
    preservada, mas com sinais clínicos de esteatose hepática,
    diferentemente do grupo óleo de rã-touro puro (OR), que apresentou
    múltiplos focos de necrose hepatocítica acompanhado de infiltrado de
    polimorfonucleares. Esses achados evidenciam um quadro de
    esteatohepatite, ou seja, um estágio mais avançado e um precursor do
    carcinoma hepático. Quando avaliada a sobrevida dos animais, foi
    observado que no grupo ME a taxa foi significativamente maior quando
    comparado ao grupo OR. Quando avaliado o potencial antiinflamatório da
    ME e OR em modelo de sepse, foi observado em ambos os grupos potencial
    de modulação da resposta inflamatória, visto a capacidade de reduzir de
    forma significativa (P0.01) a migração de leucócitos para os pulmões
    após a indução da sepse. Quando analisado a histologia dos tecidos
    pulmonares dos animais dos dois grupos, foi verificado intenso desgaste
    nos animais do grupo OR quando comparados com o grupo ME, onde
    evidenciou-se pouco comprometimento tecidual. No ensaio de lesão
    muscular, foi observado que o grupo ME e OR apresentaram bom potencial
    antiedematogênico até a segunda hora da indução da lesão, quando
    comparados ao grupo controle (P0.01), mas não sendo observado
    diferenças significativas entre os dois grupos até a vigésima quarta
    hora pós-lesão. Nas análises histológicas foram observadas maior
    desgaste no tecido muscular do grupo OR, com intensa presença de
    infiltrado celular (edema) e comprometimento de fibras musculares, não
    sendo observado a mesma intensidade de injúria no grupo ME. Assim,
    conclui-se que o óleo de rã-touro puro e em sistema microemulsionado
    apresentam bom potencial anti-inflamatório nos modelos avaliados, embora
    o óleo puro tenha apresentado alto potencial hepatotóxico,
    caracterizando que este em um sistema microemulsionado, se mostra com um
    possível novo sistema de liberação de fármacos (NSLF).

4
  • KELLY SIVOCY SAMPAIO TEIXEIRA
  • USO DA QUIMIOMETRIA NA DETERMINAÇÃO SIMULTÂNEA DO TEOR
    DOS FÁRMACOS EM COMPRIMIDO COM DOSE FIXA COMBINADA
    EMPREGADO NO TRATAMENTO DE TUBERCULOSE

  • Orientador : TULIO FLAVIO ACCIOLY DE LIMA E MOURA
  • Data: 29/03/2017
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  • A tuberculose (TB) é uma doença contagiosa grave, considerada uma doença milenar
    causada pelo
    Mycobacterium tuberculosis. Anualmente esta doença mata no mundo
    aproximadamente 3,0 milhões de pessoas, matando mais que a AIDS, a malária e as
    doenças tropicais combinadas. A Organização Mundial de Saúde sugere que o tratamento
    da TB deve ser realizado com base em uma terapia que consiste na associação de vários
    fármacos. Assim surgiu a associação medicamentosa de rifampicina, isoniazida,
    pirazinamida e etambutol (dose fixa combinada). Há uma notória complexidade nas
    metodologias que quantificam fármacos associados de maneira simultânea, sendo
    onerosas, extremamente demoradas e com geração de resíduos químicos prejudiciais ao
    meio ambiente. Assim a necessidade de buscar técnicas alternativas que minimizem essas
    desvantagens são muito discutidas dentro de indústrias farmacêuticas. Desta forma a
    proposta deste trabalho foi desenvolver e validar um modelo de calibração multivariada
    em associação com a técnica de espectroscopia no infravermelho para determinação
    simultânea de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol. Trazendo assim
    possibilidades para otimizar o controle de qualidade destes medicamentos pois trata-se de
    técnicas simples, rápidas, de baixo custo e sem geração de resíduos químicos. No método
    por NIR – PLS as leituras dos espectros foram lidas na faixa de 10.000 a 4.000 cm
    -1
    utilizando um espectrofotômetro Infravermelho (IRPrestige-21 - Shimadzu) com
    resolução de 4 cm
    -1, 20 varreduras, temperatura e umidade controladas. Na construção do
    modelo foi utilizado planejamento experimental do tipo composto central elaborado pelo
    programa Statistica 13 (StatSoft Inc.)., todos os espectros foram tratados por ferramentas
    computacionais de análise multivariada, utilizando regressão de mínimos quadrados
    parciais (PLS) através do programa pirouette 3.11 (Infometrix, Inc.). As seleções de
    variáveis foram realizadas pelo programa QSAR modeling (FERREIRA e MARTINS,
    2013). Foi realizado validação cruzada pelo método leave-one-out e estimativa de figuras
    de mérito como linearidade, precisão e exatidão foram demonstradas. Na avaliação das
    amostras comerciais os modelos de calibração multivariada em associação com a
    espectroscopia no infravermelho próximo (NIR) desenvolvidos foram capazes de
    determinar simultaneamente os IFAs: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol,
    apresentando dados estatisticamente equivalentes aos obtidos por CLAE.

5
  • REGINA CARMEN ESPOSITO
  • Avaliação da Eficácia de Produto Homeopático contendo Momordica charantia 12CH no controle dos Sintomas do Trato Urinário Inferior (STUI) causados pela Hiperplasia Benigna da Próstata (HBP) - Ensaio Clínico

  • Orientador : VALERIA SORAYA DE FARIAS SALES
  • Data: 29/09/2017
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  • O aumento benigno da próstata, mais conhecido como hiperplasia benigna
    da próstata (HBP) leva a sintomas do trato urinário inferior (STUI) que contribuem
    para diminuir a qualidade de vida dos homens acima da quarta década. O mesmo
    vem sendo tratado na sua maioria por medicamentos alopáticos do grupo dos
    inibidores da 5-alfa-redutase e/ou alfa-bloqueadores, e/ou fitoterápicos. A
    literatura científica apresenta uma escassez de ensaios clínicos randomizados,
    controlados com cegamento sobre a eficácia de medicamentos homeopáticos que
    já tenham matéria médica para esta patologia, bem como de novos remédios
    homeopáticos. O presente estudo visou avaliar a eficácia do produto homeopático
    contendo
    Momordica charantia 12CH, no controle dos STUI devido a HBP em
    ensaio clínico, randomizado, duplo cego e placebo controlado. Foram
    aleatorizados 81 pacientes em grupo A - Placebo e grupo B -
    Momordica
    charantia
    12CH e avaliados a cada consulta pela anamnese com o Escore
    Internacional de Sintomas Prostáticos (IPSS), pelos exames de imagem com
    mensuração do Volume Prostático (PV) e do Volume de Urina Residual Pós
    esvaziamento (PVR) e laboratoriais pelo Antígeno Prostático Específico (PSA),
    Proteína C Reativa quantitativa (PCR) e Interleucina -6 (IL-6) e em 72 amostras
    foram realizados imunofenotipagem de linfócitos e sub populações por citometria
    de fluxo. Tanto a variável principal (IPSS) quanto as variáveis secundárias (PSA,
    PV, PVR e PCR) e acessórias (IL-6, linfócitos totais, linfócitos B, linfócitos T,
    linfócitos T
    helper, linfócitos T citotóxico e relação CD4/CD8 e células Natural
    Killer
    ) não apresentaram significância estatística nas médias entre os grupos
    tratado e Placebo. Quanto as variáveis de segurança, o uso da medicação
    homeopática pelos pacientes não trouxe interferência durante os seis meses do
    experimento, seja na taxa de glicemia de jejum, bem como nas dosagens de
    alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, fosfatase alcalina,
    bilirrubinas totais e frações e creatinina usadas para avaliação hepática e da
    função renal respectivamente. A ausência de infecção urinária confirmada pelo
    sumário de urina dos pacientes predominou em ambos os grupos A e B durante todo o período do ensaio clínico. Estudos clínicos com Momordica charantia em
    outras dinamizações para avaliar sua eficácia no controle dos STUI/HBP devem
    ser realizados, uma vez que em 12CH sua ação não foi comprovada.

2016
Teses
1
  • LILIAN GRACE DA SILVA SOLON
  • Qualidade Analítica Baseada no Projeto como Ferramenta de Desenvolvimento de Métodos em Cromatografia Líquida de Ultra Eficiência

  • Orientador : CICERO FLAVIO SOARES ARAGAO
  • Data: 04/02/2016
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  • A indústria farmacêutica e laboratórios analíticos de todo o mundo tem focado na qualidade, segurança e eficácia de seus produtos. Processos utilizados para minimizar os riscos, como o Quality by Design (QbD), recentemente tem sido atribuído ao desenvolvimento de métodos analíticos, principalmente os métodos cromatográficos. O Analytical Quality by Design ou Qualidade Analítica Baseada no Projeto (aQbD), utiliza ferramentas de planejamento de experimentos, análise de risco e monitoramento contínuo. Para isso, faz-se uso de softwares simuladores, ferramentas estatísticas e quimiométricas. Sabe-se que os métodos cromatográficos de análise são bastante consolidados e exigidos pelas agências regulatórias, aplicando-se em diversas determinações dentro do campo farmacêutico, como identificação e quantificação de fármacos, metabólitos, impurezas e produtos de degradação. O presente estudo teve como objetivo, utilizar ferramentas aQbD para o desenvolvimento de métodos em cromatografia líquida de ultra eficiência. Foram desenvolvidos quatro métodos, a saber: quantificação simultânea de dexametasona acetato e clotrimazol em formas farmacêuticas semissólidas, através de transferência de método de CLAE para CLUE (capítulo 1); determinação simultânea de corticosteroides e conservantes em coluna de núcleo sólido com tamanho de partícula 1.3 µm utilizando software simulador (capítulo 2); quantificação de betametasona valerato em amostras de creme, gel, loção e pomada após desenvolvimento de método por planejamento fatorial completo 33 (capítulo 3); e determinação simultânea de corticosteroides após desenvolvimento de modelo de previsão de fator de retenção por QSRR (capítulo 4). Os resultados mostraram que apesar da necessidade de otimização pelo analista, o uso de ferramentas aQbD, como o planejamento estatístico ou uso de softwares, são promissoras no desenvolvimento de métodos cromatográficos de ultra eficiência, uma vez que foram capazes de promover economia de tempo, diminuir os gastos e riscos. Os ensaios apresentaram resultados satisfatórios em termos de velocidade analítica e diminuição no consumo de solventes.

2
  • CLAUDIO BRUNO SILVA DE OLIVEIRA
  • Determinação de Patogenicidade, Resistência à Sulfadiazina e Atividade Anti-Toxoplasma do Timol e Estragol Contra Três Isolados de Toxoplasma gondii Obtidos de Animais de Criação no Estado do Rio Grande do Norte

  • Orientador : VALTER FERREIRA DE ANDRADE NETO
  • Data: 25/02/2016
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  • Toxoplasma gondii é um protozoário intracelular obrigatório amplamente distribuído, ele é o causador da toxoplasmose, doença de curso normalmente benigno que pode ter sérias repercursões em imunossuprimidos e fetos congenitamente infectados. Esta doença é uma das principais  responsáveis  por  hospitalização relacionada à alimentos e, considerando o padrão atípico pelo qual esta se observa no Brasil, os efeitos adversos no tratamento-padrão e os  fenótipos emergentes de resistência o presente estudo teve como objetivo padronizar a manutenção e determinar o perfil de patogenicidade e resistência à  sulfadiazina  de isolados locais do  T. gondii; verificar o potencial imunogênico e alterações comportamentais;  além de avaliar o potencial antiparasitário do  timol e estragol versus cepa clonal e isolados locais do parasito. O efeito citopático induzido pelo parasito foi avaliado em cultura de células RAW  264.7 e a patogenicidade foi determinada em modelo murino  após infecção com monitoramento por 30 dias e confirmada por PCR-RFLP, usando o marcador CS3. A resistência fenotípica à  sulfadiazina  foi medida utilizando de uma curva de doses em animais infectados (100, 200 ou 300 mg/kg) e a atividade anti-Toxoplasma do  timol  e  estragol  contra isolados locais e  cepa  padrão  foram  determinadas  em camundongos  Suiços  infectados e tratados durante 6 dias.  As alterações na memória/aprendizado e impulsividade foram avaliados em labirinto em cruz elevado. Polimorfismos foram determinados por sequenciamento do gene DHPS. Amostras de sangue foram coletadas de camundongos C57BL/6 para o ELISA e dosagem de citocinas em camundongos C57BL/6. O efeito citopático e a PCR-RFLP mostraram que os isolados de galinhas  representam diferentes populações do parasito. O isolado Ck3 foi o mais patogênico in vivo, o isolado moderadamente patogênico Ck2 induziu uma resposta humoral e alterações comportamentais diferentes da cepa ME49. Falhas terapêuticas foram observadas nos animais infectados com Ck3 e Pg1 e tratados com  sulfadiazina, porém não foram observados polimorfismos no gene DHPS.  Foi possível estabelecer um modelo para  determinação da  atividade  anti-Toxoplasma de novos compostos e, através deste, foi obervado que timol e estragol apresentaram efetividade contra a cepa ME49, mas apenas o  estragol apresentou ação contra o isolado Ck2,  com  forte resposta Th1.  Timol,  estragol  e  sulfadiazina não tiveram ação contra Ck3 e Pg1.  Estes perfis atípicos de patogenicidade eresistência dos parasitos locais foram observados de forma inédita e podem explicar os perfis diferenciados da toxoplasmose observados nessa região.

     

3
  • KYVIA BEZERRA MOTA
  • Análise energética in silico das interações: ERα-Tamoxifeno, ERα-Raloxifeno e Integrina αVβ3-Cilengitide

  • Orientador : UMBERTO LAINO FULCO
  • Data: 07/10/2016
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  • Essa tese trata de duas pesquisas com diferentes naturezas conceituais
    no campo da modelagem molecular, porém baseadas em semelhantes
    princípios teóricos da física quântica e da química computacional. No primeiro
    estudo, as estabilidades dos sistemas ERα-OHT (Receptor α de Estrógeno
    Hidroxitamoxifeno), ERα-RAL (Receptor α de Estrógeno-Raloxifeno) e Integrina
    αvβ3-Cilengitide foram determinadas em termos energéticos a partir da técnica
    de fracionamento molecular com capuzes conjugados (MFCC) e no escopo da
    teoria do funcional da densidade (DFT) seguindo o esquema GGA-PBE
    Grimme para calcular a interação energias dos sistemas estudados. No
    primeiro estudo, foi possível predizer a relevância individual dos aminoácidos
    Glu, Asp, Arg, Lys no sistema com o Tamoxifeno e Glu, Asp e Lys com o
    Raloxifeno. Para isso ser possível, as forças de atração e repulsão dos
    resíduos que compõem os sistemas foram calculadas. Cada um desses
    resíduos apresentou uma energia de interação que variou dependendo da
    natureza química da sua cadeia lateral, do ambiente de microsolvatação que o
    envolve e dos contatos intermoleculares que estabelece. O estudo pioneiro da
    estabilidade conformacional em termos energéticos de uma região livre de
    aminoácidos incitará pesquisas centradas no desenvolvimento e síntese de
    novos antagonistas utilizados no tratamento de diversas patologias comuns na
    população geral. No segundo estudo, foram determinadas as propriedades
    energéticas do sistema Integrina αVβ3-Cilengitide, cuja estrutura cristalográfica
    apresenta cátions Mn+2. Observou-se a importâncias dos aminoácidos Ser,
    Asp, Leu, Arg, Lys, Ala e Pro na interaçao da integrina com o fragmento RGD
    (R: arginina; G: glicina; D: ácido aspártico) do cilengitide. A importância da
    integrina com o fragmento RGD no mecanismo de adesão de diversas células
    envolvidas nas doenças cancerígenas e também na implantação embrionária
    permitirá o desenvolvimento de novas terapias impactantes na sobrevida de
    pacientes portadores de diversas neoplasias e na reprodução humana.

     

2015
Teses
1
  • MARIANA ANGELICA OLIVEIRA BITENCOURT
  • AVALIAÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA E ANTIPEÇONHENTA DAS ESPÉCIES Hancornia speciosa e Mimosa tenuiflora EM MODELOS EXPERIMENTAIS DE INFLAMAÇÃO E ENVENENAMENTO INDUZIDOS POR Bothrops jararaca E Tityus serrulatus
     

  • Orientador : MATHEUS DE FREITAS FERNANDES PEDROSA
  • Data: 20/03/2015
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  • Os acidentes ocasionados por animais peçonhentos, pela frequência com que
    ocorrem e pela mortalidade que ocasionam, representam um sério problema de saúde
    pública em diversas regiões do Brasil, bem como em outros países do mundo. O uso de
    extratos de plantas medicinais  como antídoto para casos de envenenamento é uma
    antiga prática utilizada, ainda hoje, em muitas comunidades que não têm acesso à
    soroterapia. As  plantas medicinais representam uma importante fonte de obtenção de
    compostos bioativos capazes de auxiliar diretamente no tratamento do envenenamento
    ou indiretamente, suplementando a soroterapia utilizada atualmente. O objetivo deste
    trabalho  é  avaliar o efeito dos extratos  aquosos, frações e compostos  isolados das
    espécies  Mimosa.  Tenuiflora  (jurema preta)  e  Harconia  speciosa  (mangaba)  no
    processo inflamatório induzido por carragenina e as peçonhas de Bothrops  jararaca  e
    Tityus. serrulatus. Os resultados demonstraram que tanto  os extratos de M. tenuiflora
    quanto  de  H. speciosa  foram capazes de inibir a migração celular e a produção de
    citocinas no modelo de peritonite induzido por carragenina e peçonha de T. serrulatus.
    No modelo de envenenamento por  B. jararaca, os camundongos  tratados com  os
    extratos das plantas em estudo reduziram o influxo leucocitário para a cavidade
    peritoneal. Por último, os extratos das plantas M. tenuiflora e H. speciosa apresentaram
    atividade antiflogística, reduzindo a formação do edema exercendo também uma ação
    inibitória da migração de leucócitos e dano tecidual na inflamação local induzida pela
    peçonha de B. jararaca. Além disso, foi desenvolvida a análise fitoquímica de ambos os
    extratos aquosos obtidos. Nessa abordagem,foi possível identificar, por meio de
    Cromatografia em Camada Delgada  (CCD), a presença de flavonóides e saponinas ou
    terpenos no extrato aquoso da espécie vegetal M. tenuiflora. Paralelamente, por meio da
    análise por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), foi possível identificar a
    presença de rutina e ácido clorogênico no extrato aquoso da planta H. speciosa. A partir
    dos resultados apresentados, pode-se concluir então, que a administração dos extratos,
    frações e compostos isolados  de M. tenuiflora  e H. speciosa  resultou na inibição do
    processo inflamatório em diversos modelos experimentais. Este estudo demonstra, pela
    primeira vez, o efeito das plantas M. tenuiflora e H. speciosa na inibição da inflamação
    causada pelas peçonhas de B. jararaca e T. serrulatus.

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  • FÁTIMA DUARTE FREIRE
  • OBTENÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE SISTEMAS PARTICULADOS DE QUITOSANA PARA LIBERAÇÃO GÁSTRICA DE AMOXICILINA

  • Orientador : FERNANDA NERVO RAFFIN
  • Data: 30/03/2015
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  • A infecção  causada pelo   Helicobacter pylori  tem sido associado a várias doenças
    gástricas, inclusive o câncer gástrico. Esta bactéria coloniza a mucosa gástrica de
    metade da população do mundo, e os tratamentos disponíveis são mal sucedidos
    em praticamente um em cada cinco pacientes. Polímeros mucoadesivos, tais como
    quitosana,  são  usados  como sistemas de  liberação gástricos para uma melhor
    liberação do fármaco nos locais de atuação. Neste trabalho, partículas de quitosana
    contendo amoxicilina foram obtidas pelo método de coacervação/precipitação
    visando uma liberação controlada do fármaco no ambiente do estômago, no intuito
    de melhorar a eficácia terapêutica da amoxicilina no tratamento do  Helicobacter
    pylori. A incorporação da amoxicilina foi feita utilizando duas técnicas diferentes:
    durante a formação das partículas e por adsorção das partículas formadas  .As
    partículas foram caracterizadas quanto ao tamanho médio, potencial zeta, DSC,
    FTIR, eficiência de encapsulação e liberação  in vitro  em HCl 0,1N.  As partículas
    apresentaram uma eficiência de encapsulação de 83%, tamanho médio de partícula
    nanométrica  e potencial zeta positivo (20 mV). A amoxicilina encapsulada nas
    micropartículas teve liberação in vitro de apenas 40 % em 120 minutos.
     

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  • IRIS UCELLA DE MEDEIROS
  • Sinalização endógena do sistema Nociceptina/Orfanina FQ - receptor NOP: envolvimento na modulação da depressão experimental induzida por lipopolissacarídeo

  • Orientador : ELAINE CRISTINA GAVIOLI
  • Data: 14/08/2015
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  • Durante as últimas décadas têm sido demonstrado que existe uma relação entre a depressão maior e a ativação do sistema imunológico. Nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) é o ligante natural do receptor acoplado à proteína Gi chamado NOP, ambos constituem um sistema peptídico que está envolvido na regulação do humor e de respostas inflamatórias. Considerando essas ações,  a presente tese  teve como objetivo investigar as consequências do bloqueio  da  sinalização  do receptor  NOP  nos comportamentos doentio e do tipo depressivo induzidos pela administração de lipopolissacarídeo (LPS) em camundongos. A administração sistêmica de doses de LPS, que não causam  sepse, induzem alterações nos  comportamentos  de camundongos relacionadas com a atividade das citocinas pró-inflamatórias fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e interleucinas 6 (IL-6) e 1β  (IL-  1  β). Após  2 a 6 h e 24 h  da injeção intraperitoneal,  camundongos  tratados com LPS  apresentam, respectivamente,  o comportamento doentio e o comportamento do tipo depressivo. No presente trabalho, a administração de LPS (0,8 mg/kg, ip) induziu sinais de doença em camundongos Swiss e CD-1, como perda de peso, redução transitória da temperatura retal e diminuição da ingestão de  ração e água. Além disso, nas 24 h após a injeção de LPS, essas mesmas linhagens de camundongos mostraram aumento no tempo de imobilidade durante os 6 min que foram submetidos ao teste de suspensão pela cauda (TSC). O tratamento com nortriptilina (30 mg/kg,  ip, 60 minutos antes do TSC) reduziu o tempo de imobilidade dos  camundongos  controle  e  tratados com LPS,  e foi utilizado como antidepressivo padrão. A administração prévia ao LPS do antagonista do receptor NOP SB-612111 (10 mg/kg,  ip), não alterou os comportamento doentio e do tipo depressivo induzidos pelatoxina. No entanto, quando injetado 24 h após o tratamento com LPS, SB-612111 (ip, 30 minutos antes do TSC), como também  o antagonista  peptídico  do receptor NOP UFP-101 (10 nmol/2ul,  icv, 5 min antes do TSC),  inverteram  significativamente os efeitos  da toxina. O protocolo de  indução do comportamento do tipo depressivo pela administração intraperitoneal de LPS também foi testado  em  camundongos nocautes para o receptor NOP (NOP(-/-)) e seus respectivos wild types (NOP(+/+)). O tratamento com LPS provocou alterações significativas, como a redução temporária da temperatura retal  nos camundongos NOP(-/-) e  perda de peso corporal e redução no consumo de ração e água em ambos os camundongos NOP(+/+) e NOP(-/-). O consumo de água foi significativamente diferente  entre os  genótipos. A injeção de LPS  induziu alterações transitórias nas citocinas pró-inflamatórias. Nas 6 horas após o tratamento com LPS, os níveis séricos de TNF-α mostraram-se aumentados significativamente nos camundongos NOP (+/+) e NOP (-/-),  já  os níveis de IL-6  mostraram-se  significativamente aumentados apenas no soro dos camundongos NOP (+/+). Nas 24 horas após a injeção de LPS, os níveis séricos das citocinas pró-inflamatórias retornaram à linha de base. O tratamento com LPS provocou efeitos de tipo depressivo nos camundongos NOP (+/+), mas foi ineficaz nos camundongos NOP (-/-). Os dados obtidos nesta tese mostram que o bloqueio farmacológico  e genético  da sinalização mediada pelo receptor NOP não previne os comportamentos doentio e do tipo depressivo induzidos por LPS, no entanto revertem o comportamento do tipo depressivo.  Em conclusão, esses resultados evidenciam o envolvimento do sistema peptídico N/OFQ - receptor NOP na modulação dos comportamentos relacionados ao humor e à ativação do sistema imunológico.

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  • CAROLINA FONSECA MINNICELLI
  •  AVALIAÇÃO DE POLIMORFISMOS EM GENES RELACIONADOS À RESPOSTA IMUNE NO MIELOMA MÚLTIPLO

  • Orientador : TELMA MARIA ARAUJO MOURA LEMOS
  • Data: 03/09/2015
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  • Avaliação de polimorfismos em genes relacionados à resposta imune no mieloma múltiplo.

    Introdução: O Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia de células plasmáticas caracterizada por anemia, dores ósseas e infecções  recorrentes. Os polimorfismos de genes do sistema imune envolvidos em vias relacionadas à proliferação, sobrevivência e imunoescape dos tumores têm atraído considerável interesse como potenciais alvos clínico-terapêuticos.  Objetivo: Investigar o papel dos polimorfismos nos genes da lectina ligadora de manose (MBL2), receptor tipo toll (TLR)-4, fator de transformação e crescimento tumoral (TGF)-β, interleucina-1α (IL1α) e o antagonista do receptor de IL-1 (IL1RN), IL6, IL10, IL17, antígeno 4 associado a células T citotóxicas (CTLA4) e do gene supressor de tumor  tp53 na apresentação clínica e resposta terapêutica de pacientes com MM.  Metódos: Foi conduzido um estudo descritivo em um grupo 65 casos de MM de Natal-RN e um estudo retrospectivo observacional e longitudinal em um subgrupo de 47 pacientes analisados quanto aos polimorfismos genéticos. Os polimorfismos de base única (SNPs)  CTLA4 [rs231775 (+49A/G) e rs3087243 (CT60)], IL10  [rs1800896 (-1082A/G) e rs1800872 (-592C/A)] e  IL1α [rs1800587 (-889G/A)] foram genotipados pelo método TaqMan. Regiões promotoras e exons foram sequenciados nos genes IL17A,  TGFβ,  TP53 e TLR4. A variação no número de repetições  in tandem (VNTR) de 86-pb no íntron 2 do gene IL1RN foi avaliada por PCR convencional e o polimorfismo -174C/G da  IL6 por PCR alelo-específica (AS-PCR). As associações com parâmetros clínicos e resposta terapêutica foram avaliadas por testes de  χ² e Fisher. A análise da sobrevida global (SG) e livre de progressão (SLP) foi realizada pelo método de log-rank e a curva Kaplan-Meier. Resultados: A mediana de idade do grupo total foi de 64a (M/F = 0.6). Foram associados com o comprometimento renal o haplótipo  IL10  ATA (p=0,024) e os genótipos  TGFβ +29TT (p=0,02) e  IL17A -444AA (p=0,042); com doença óssea em mais de três sítios e presença  de plamocitoma, o genótipo IL1RN A1/A1 (p=0,028 e 0,044); com a maior incidência de infecções, os genótipos IL1RN A1A1/A1A2 (p=0,035) e IL1α -889AA/AG (p=0,005); e com a maior gravidade da infecção, o genótipo  IL17A -444AA (p=0,018). Piores respostas terapêuticas foram atingidas pelos pacientes portadores do haplótipo IL10 ATA (p=0,034). A SG foi positivamente impactada pelo genótipo  IL17A -197GG (p=0,006). As mulheres obtiveram o dobro do tempo de sobrevida em relação aos homens (p=0,002). A SLP foi pior nos portadores dos genótipos IL1α -889AA (p=0,017), TGFβ +29TT (p=0,005) e pacientes com doença óssea em mais de três sítios (p=0,033).  TGFβ  (+29C/T) manteve o impacto prognóstico na regressão de COX (p=0,016). Os polimorfismos de  TLR4, MBL2, CTLA4, TP53 e IL6 não mostraram impacto nas características clínicas avaliadas.  Conclusão: Polimorfismos genéticos de citocinas inflamatórias foram relacionados ao comprometimento renal, doença óssea, incidência e gravidade das infecções. A sobrevida inferior foi influenciada por um backgroud genético que parece predispor os pacientes a produzirem mais IL1-α, TGF-β e IL-17. A replicação destes resultados em estudos com maior número de casos se faz necessária a fim de se validar os principais achados.

     

     

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  • DÉCIO DUTRA JUNQUEIRA AYRES
  • Efeitos da administração aguda e crônica de topiramato sobre as respostas comportamentais de ratos naive e abstinentes ao etanol

  • Orientador : ELAINE CRISTINA GAVIOLI
  • Data: 04/09/2015
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  • O topiramato é um agente antiepiléptico que tem se mostrado promissor no tratamento da enxaqueca, controle da obesidade e em diversos transtornos psiquiátricos, incluindo o transtorno bipolar. Estudos clínicos apontam o uso do topiramato para alívio da impulsividade comportamental associada ao consumo abusivo, fissura e sintomas psíquicos decorrentes da retirada do etanol. Considerando o perfil farmacocinético, farmacodinâmico e a alta tolerabilidade do topiramato na clínica comparada aos ansiolíticos e antidepressivos disponíveis, é de grande interesse investigar o potencial ansiolítico e antidepressivo deste fármaco em ratos  naive  e abstinentes ao etanol. No presente estudo foi  investigado se o tratamento agudo e crônico com topiramato altera comportamentos relacionados à ansiedade, à depressão, e os decorrentes da retirada do etanol após consumo crônico forçado. Ratos Wistar adultos machos foram tratados com topiramato (10 e 40 mg/Kg/mL) ou salina, por gavagem, 60 minutos antes dos testes do labirinto em cruz elevado (LCE) e campo aberto (CA) e natação forçada (TNF). Observou-se que tanto  a administração aguda quanto a administração crônica do topiramato (40 mg/Kg/mL) promoveu ação ansiolítica em animais naive e ação antidepressiva, após tratamento agudo, sem alteração da atividade locomotora.  Em outra série experimental, ratos foram submetidos a concentrações crescentes de etanol (2%, 4% e 6%) durante 21 dias, como única fonte de dieta líquida, enquanto que o grupo controle recebeu água  ad libitum. Após a exposição crônica, o etanol foi substituído por água, e os animais foram avaliados no LCE, CA, rota-rod, reconhecimento de objetos e TNF.  Os ratos expostos cronicamente ao etanol  exibiram comportamento ansiogênico, 72 h após a retirada da droga. Além disso, déficits de memória e comportamento do tipo depressivo, sem alteração na atividade locomotora e coordenação motora, foram observados em ratos abstinentes em longo prazo. Em uma terceira etapa deste trabalho, foi avaliado o efeito da administração aguda e crônica de topiramato  (40 mg/Kg/mL) no LCE, CA e NF em ratos abstinentes (a curto e longo prazo) ou não abstinentes a exposição forçada com etanol por 21 dias. A administração aguda e crônica com topiramato (40 mg/Kg/mL) reverteu o comportamento ansiogênico de ratos abstinentes em curto e longo prazo, sem afetar a locomoção. No entanto, a administração crônica de topiramato não contrabalanceou o comportamento do tipo depressivo de ratos abstinentes ao etanol.  O topiramato induziu um efeito ansiolítico após a administração aguda e crônica em ratos  naive  e abstinentes ao etanol. Também foi visto que, a administração aguda do topiramato provoca efeitos antidepressivos em ratos naive, porém este efeito se dissipa após tratamento crônico. Além disso, o topiramato não foi bem sucedido em aliviar o comportamento tipo depressivo em ratos abstinência. Contudo,  topiramato parece ser uma opção terapêutica interessante para o tratamento da ansiedade, inclusive aquela provocada pela retirada do etanol.

     

     

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  • GABRIEL ARAÚJO DA SILVA
  • Avaliação de atividades farmacológicas e toxicidade de plantas medicinais do semiárido do nordeste brasileiro

  • Orientador : MARIA DAS GRACAS ALMEIDA THORNTON
  • Data: 12/11/2015
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  • Este estudo conjuga uma abordagem etnofarmacológica no âmbito do uso tradicional das espécies como triagem, em associação a aspectos filogenéticos, considerando que há comprovações científicas quanto à composição química e atividades farmacológicas em outras espécies dentro dos mesmos gêneros. Isto está associado a avaliações das atividades antioxidante e hepatoprotetora já realizado em estudos prévios do grupo de pesquisa usando o extrato bruto do Spondias mombin×S. tuberosa e Turnera ulmifolia Linn. var. elegans, que indicaram um efeito terapêutico positivo, além da da importância de uma avaliação toxicológica, outras atividades farmacológicas e a elucidação dos compostos majoritários presentes nos extratos brutos e frações de Licania tomentosa Benth. Fritsch, C. impressa Prance, L. rigida Benth., S. mombim×S. tuberosa e T. ulmifolia Linn. var. elegans. Assim, os extratos das folhas e suas frações referentes às espécies supracitadas foram caracterizados quanto a composição química, atividades farmacológicas através de ensaios in vitro e ex vivo, além da avaliação in vivo de sua toxicidade. A composição química dos extratos brutos e suas frações foram avaliadas por um método cromatográfico validado e por técnicas espectrofotométricas, que possibilitam a identificação e/ou caracterização de compostos majoritários. Esta análise indicou que os extratos e suas frações são uma fonte de compostos fenólicos, principalmente flavonóis e seus glicosídeos, tais como  flavonóis-3-O-glicosilados. Em relação à atividade antioxidante, apenas o extrato metanólico das folhas de S. mombim×S. tuberosa  e a FRF apresentaram uma acentuada capacidade de sequestro do radical livre DPPH•, enquanto que FRP foi único capaz de proteger a integridade celular dos eritrócitos ao prevenir a hemólise, inibindo a lipoperoxidação lípica e mantendo os níveis de GSH. Os outros extratos induziram hemólise. Este efeito antioxidante está associado à composição química presente em todos os extratos e frações. A avaliação da atividade antimicrobiana só apresentou um moderado efeito bactericida com o extrato de S. mombim×S. tuberosa e a FRF. A avaliação toxicologica de todos os extratos em modelo murino, utilizando-se a dose única do extrato na concentração de 2000 mg/kg, não mostrou qualquer efeito tóxico. Portanto, os resultados aqui descritos promovem um conhecimento científico complementar, viabilizando o uso das folhas dessas espécies vegetais como recurso terapêutico, permitir o aproveitamento racional das mesmas, e um controle do extrativismo indiscriminado devido a usos medicinais não validados cientificamente, cá no Nordeste do Brasil e no mundo.

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  • SAID GONÇALVES DA CRUZ FONSECA
  • Desenvolvimento de Formulações Pediátricas Contendo Tuberculostáticos

  • Orientador : FERNANDA NERVO RAFFIN
  • Data: 07/12/2015
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  • A disponibilidade de formulação pediátrica para tratamento de tuberculose é uma realidade para os países da Ásia e da África, mas ainda não ocorre em diversos outros países que apresentam considerável incidência de tuberculose. Mesmo nos continentes supra-citados existem questionamentos sobre a qualidade das formulações decorrente de fatores como a qualidade dos insumos ativos empregados na composição dos produtos. Considerando a situação da necessidade global por medicamentos para uso em pediatria e a necessidade específica deste tipo de produto para o tratamento da tuberculose, cuja associação de ativos representa um grande desafio, esse trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de formulações orais contendo rifampicina, isoniazida e pirazinamida em dose fixa combinada para uso em pediatria. Iniciamos com a caracterização físico-química dos insumos ativos (identificação por IV, UV e CLAE, determinação do teor, densidade aparente e ângulo de repouso), a avaliação da compatibilidade térmica com diferentes excipientes (DSC e TG); o desenvolvimento de veículo voltado para o emprego como carreador de fármacos para uso oral em pediatria com o mínimo de componentes, em baixas concentrações, selecionando-os dentre os insumos considerados seguros para crianças (avaliando viscosidade, pH, palatabilidade, estabilidade física e microbiológica); o desenvolvimento e validação de metodologia analítica espectrofotométrica para o doseamento concomitante dos três fármacos nos produtos desenvolvidos; estudos de pré-formulação onde avaliamos densidade aparente e ângulo de repouso dos fármacos com aerosil, granulação com diferentes polímeros e seu efeito na dissolução, estabilidade da rifampicina em diferentes valores de pH, revestimento e microencapsulação da rifampicina com quitosana, até chegarmos ao desenvolvimento das formulações sólidas orais apresentadas como pó para reconstituição e comprimido dispersível contendo dose fixa combinada dos fármacos supra-citados. Avaliamos a viscosidade, pH, teor dos fármacos e estabilidade das preparações reconstituídas, bem como peso médio, dureza, desintegração, dissolução e friabilidade dos comprimidos, e empregamos o método de Ozawa aos estudos cinéticos de DSC para estimar o fator de frequência, a energia de ativação e a ordem das reações que levam à degradação das formas farmacêuticas sólidas. As duas formas farmacêuticas sólidas foram efetivamente desenvolvidas e, quando dispersas em água,resulta em suspensão fácil de ser manuseada, medida e administrada, e que pode ser utilizada por até 12 horas após a reconstituição.

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  • ADRIANA SOEIRO DE FARIAS SILVA JUNQUEIRA AYRES
  • Avaliação de duas variedades de Passiflora edulis sobre as respostas comportamentais de camundongos e um possível mecanismo de ação

  • Orientador : ELAINE CRISTINA GAVIOLI
  • Data: 11/12/2015
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    As plantas medicinais  constituem uma rica fonte de compostos biologicamente ativos com seu potencial terapêutico para o tratamento de diversos transtornos psiquiátricos, como os transtornos de ansiedade e depressão. O transtorno de ansiedade generalizada tem aumentado de forma significativa, sendo o segundo transtorno mais prevalente em locais de assistência à saúde pública.  A depressão é considerada um transtorno psiquiátrico crônico e comum que afeta 350 milhões de indivíduos de todas as idades ao redor do mundo. Neste contexto as condutas de intervenção farmacológica que vêm sendo empregadas, embora eficazes, deixam a desejar, quando observados seus efeitos adversos. A  Passiflora  é uma variedade comumente conhecida comercialmente, mas também é usada na medicina tradicional brasileira. A  Passiflora edulis  exibe considerável variabilidade morfológica. Esta planta produz dois tipos de fruto: o roxo (P. edulis  var.  edulis) e o amarelo (P. edulis  var.  flavicarpa). O presente estudo investigou os efeitos centrais do extrato aquoso das folhas de duas variedades da espécie Passiflora edulis  em testes comportamentais utilizados para avaliar comportamentos relacionados à ansiedade e depressão, bem como investigou o potencial efeito do tipo antidepressivo das subfrações da  Passiflora edulis  var.  edulis  e os mecanismos neurofarmacológicos responsáveis por essa ação. Para a realização desse estudo foram utilizados camundongos Swiss machos (2 meses de idade, pesando 30-35 g). Os animais receberam o extrato aquoso das folhas das duas espécies de Passiflora: Passiflora edulis Sims var. edulis  (PEE - 100, 300, 1000 mg/Kg) e subfrações AcOet, BuOH e residual (25, 50, 75, 100 mg/Kg), e a P. edulis var. flavicarpa (PEF - 30, 100, 300, 1000 mg/Kg) ou solução salina, por gavagem, 60 minutos antes dos  testes do labirinto em cruz elevado (LCE), teste de campo aberto (TCA), teste de natação forçada (TNF) e teste  de sedação induzido por tiopental. Para investigar o mecanismo de ação da atividade do tipo antidepressiva das subfrações foram utilizadas as seguintes drogas: PCPA (inibidor da síntese de 5-HT), AMPT (inibidor da síntese de catecolaminas), DSP-4 (neurotoxina  noradrenérgica) e Sulpiride (antagonista seletivo de receptor dopaminérgico D2). Foram utilizados como controle positivo padrão, a fluoxetina e a nortriptilina. Os resultados do perfil fitoquímico demonstram características bem distintas para o extrato aquoso das variedades de  P. edulis  “flavicarpa” e “edulis”.  Os extratos aquosos de ambas as variedades de P. edulis  compartilham atividade do  tipo ansiolítica (PEE 300 mg/Kg; PEF 300 e 1000 mg/Kg) e antidepressiva (PEE 300 mg/Kg; PEF 1000 mg/Kg), enquanto o efeito hipolocomotor/sedativo só foi visto para a PEE (1000 mg/Kg). Ambas subfrações AcOet e BuOH do extrato aquoso da PEE apresentaram atividade do tipo antidepressiva na dose de 50 mg/Kg no TNF. Os dados sugerem que o efeito do tipo antidepressivo das subfrações da P. edulis envolve a neurotransmissão serotoninérgica e catecolaminérgica, principalmente dopaminérgica, haja visto que o pré-tratamento com DSP-4 não afetou a ação antidepressiva das subfrações, enquanto que mostrou ser dependente da ativação de receptores dopaminérgicos D2.

     

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  • NAYARA PEREIRA SOARES
  • Avaliação da genotoxicidade em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: impacto da dieta

  • Orientador : TELMA MARIA ARAUJO MOURA LEMOS
  • Data: 11/12/2015
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  • Avaliação da genotoxicidade em mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos:

    Impacto da dieta

     

    Introdução:  Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), presente em 6-12% das mulheres em idade reprodutiva, é caracterizada  pelo  hiperandrogenismo,  resistência à insulina (RI) e por seu estado inflamatório, fatores exacerbados pela  obesidade  e associados  com o  aumento no  dano  de DNA. A  perda de peso,  aliada  à alimentação saudável, atua restabelecendo as funções reprodutivas e metabólicas na SOP, entretanto sua influencia na redução  do  dano de DNA,  na SOP,  são  desconhecidos. Objetivos: investigar se existem diferenças entre os marcadores de dano de DNA em mulheres com SOP e controle,  e avaliar  a efetividade da  intervenção nutricional  nos marcadores de dano de DNA e nos marcadores de risco cardiometabólicos em mulheres sobrepeso e obesas com SOP. Metodologia: as participantes tinham faixa etária entre 18 e 35 anos. No primeiro  estudo,  caso-controle prospectivo,  foram incluídas  27  mulheres  com diagnóstico  de SOP  e 20 controles. O segundo estudo foi um ensaio clínico  de intervenção nutricional com duração de 12 semanas com dieta de restrição calórica de 500Kcal/dia. A genotoxicidade, dano de DNA (tail intensity, tail moment e tail length), foi avaliada pelo  teste do cometa. Dados  antropométricos,  de consumo alimentar, hormonais, bioquímicos e inflamatórios foram avaliados nos distintos estudos. Resultados: não houve diferença significativa entre o marcador de dano de DNA  tail intensity na SOP  (24± 6,32% vs 21,7± 5,22% ) (p= 0,18) quando comparado ao grupo controle, assim como nos marcadores de tail moment (p= 0,76) e tail length ( p=0,109). Dados após  intervenção nutricional,  em  mulheres  SOP  com  sobrepeso e obesidade exibiram uma diminuição dos marcadores de danos de DNA: tail intensity (24,35 ± 5,86 – pré-dieta vs. 17,15 ± 5,04 -pos-dieta) e tail moment (20,47 ± 7,85 – pré-dieta vs. 14,13 ± 6,29  -pós-dieta) (p <0,001). Redução da ingestão de calorias, perda de peso  (3,5%), diminuição do hormônio sexual e marcadores cardiometabólicos, tais como insulina, HOMA-IR e colesterol LDL foram também reduzidos. Conclusão: mulheres com SOP não apresentam aumento na genotoxicidade identificadas pelos danos de DNA, quando comparadas a mulheres sem SOP. A intervenção nutricional reduziu a genotoxicidade de mulheres sobrepeso e obesas  com SOP, além de reduzir os fatores de  riscos cardiometabólicos.

2014
Teses
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  • MARCO VINICIUS MONTEIRO NAVARRO
  • Emprego de redes neurais artificiais supervisionadas e não supervisionadas no estudo de parâmetros reológicos de excipientes farmacêuticos sólidos

  • Orientador : TULIO FLAVIO ACCIOLY DE LIMA E MOURA
  • Data: 05/02/2014
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  • Neste trabalho foram estudadas  redes neurais artificiais  (RNAs)  baseadas em algoritmos
    supervisionados e não supervisionados para emprego no estudo de parâmetros reológicos de
    excipientes farmacêuticos  sólidos,  visando desenvolver  ferramentas  computacionais  para o
    desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas. Foram estudadas quatro redes neurais artificiais
    supervisionadas e cinco não supervisionadas. Todas as RNAs supervisionadas foram baseadas em
    arquitetura de rede perceptron multicamada alimentada à frente (feedfoward MLP). Das cinco RNAs
    não supervisionadas, três  foram baseadas  em  estratégias puramente competitivas, "Winner-Take-
    All" clássica, "Frequency-Sensitive Competitive Learning" e "Rival-Penalize Competitive Learning"
    (WTA, FSCL e RPCL, respectivamente).  As  outras duas  redes  não supervisionadas,  Self-
    Organizing Map e Neural Gas (SOM e NG) foram baseadas estratégias competitivo-cooperativas.
    O emprego da rede NG em tecnologia farmacêutica é ainda inédito e pretende-se avaliar  seu
    potencial de emprego  como nova ferramenta de mineração e classificação de dados  no
    desenvolvimento de medicamentos.  Entre  os  protótipos  de RNAs supervisionadas o melhor
    desempenho foi conseguido com uma rede de arquitetura composta por 8 neurônios de entrada, 16
    neurônios escondidos e 1 neurônio de saída.  O aprendizado de rede e a capacidade preditiva em
    relação ao ângulo de repouso (α) foi deficiente, e muito boa para o índice de Carr e fator de Hausner
    (IC, FH). Por esse motivo IC e FH foram considerados bons descritores para uma próxima etapa de
    desenvolvimento das RNAs supervisionadas. As redes, WTA, RPCL e FSCL,  foram capazes de
    estabelecer agrupamentos dentro da massa de dados, porém  apresentaram  erros grosseiros de
    classificação caracterizados pelo agrupamento de dados com propriedades conflitantes, e também
    não foi possível estabelecer qual o critério de classificação adotado. Tais resultados demonstraram
    a inviabilidade prática dessas redes para os sistemas estudados sob nossas condições experimentais.
    As redes SOM e NG mostraram uma capacidade de classificação muito superior às RNAs puramente
    competitivas. Ambas as redes reconheceram os dois agrupamentos principais de dados
    correspondentes à lactose (LAC) e celulose (CEL). Entretanto a rede som demonstrou deficiência
    na classificação de dados relativos aos excipientes minoritários, estearato de magnésio (EMG), talco
    (TLC) e atapulgita (ATP). A rede NG, por sua vez, estabeleceu uma classificação muito consistente
    dos dados e resolveu o erro de classificação apresentados pela rede SOM, mostrando-se a rede mais
    adequada para a classificação dos dado do presente estudo. A rede Neural Gas, portanto, mostrou-
    se promissora para o desenvolvimento de  softwares  para uso na classificação automatizada de
    sistemas pulverulentos farmacêuticos.

2
  • ALINE COUTINHO CAVALCANTI
  • Obtenção de insumo farmacêutico a partir das folhas de Cissampelos sympodialis Eichl e seu efeito sobre mediadores inflamatórios relevantes para a asma

  • Data: 26/02/2014
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  • A asma é uma doença crônica caracterizada por dispneia, tosse, espirro intermitente e opressão torácica, sintomas decorrentes de processos fisiológicos como edema, aumento de secreção de muco e contração da musculatura lisa brônquica e também encontra nas plantas medicinais sugestões para seu tratamento. A  espécie Cissampelos sympodialis Eichl é uma espécie  vegetal  bastante  estudada,  tendo sido  avaliadas e comprovadas uma série de ações farmacológicas (anti-anafilática,  anti-inflamatória  e efeito imunomodulador) que a colocam em posição de destaque para terapia da asma. Esses efeitos farmacológicos são associados à presença de alcaloides,  destacando-se a warifteína.  O controle de qualidade do material vegetal segundo métodos farmacopeicos foi realizado na busca de especificações de qualidade para as folhas de Cissampelos sympodialis e garantia de uso seguro desse insumo vegetal. A aplicação de técnicas quimiométricas do tipo planejamento experimental foi útil no estabelecimento de condições ótimas de extração para obtenção de extratos hidroalcoólcios das folhas de Cissampelos sympodialis, cuja otimização ocorreu também através de análise univariada relacionada ao tamanho de partícula do material vegetal e método de extração. A monitoração de atividade biológica anti-inflamatória, presumida através de modelos de cultura de células de linfonodos e macrófagos para quantificação de citocinas associadas ao processo inflamatório,  foi realizada para os extratos com maior e menor teor de warifteína, decorrentes do planejamento experimental, na forma de suas respectivas  frações aquosas. A relação do teor de warifteína com a potência de atividade anti-inflamatória pôde ser sugerida, havendo ainda necessidade de otimização da obtenção da fração aquosa. As condições padronizadas para obtenção do extrato hidroalcoólico envolvem a utilização de material vegetal com partículas de 500 µm, na proporção 1:10 (droga: solvente p/v), com o sistema de solvente extrator sendo etanol : água na proporção 80 : 20 (v/v),  através da maceração por 48h, com reposição de solvente após as primeiras 24 h. Foram realizados alguns ensaios de secagem por  spray dryer  das frações aquosas obtidas,  sendo sugerida a utilização de maltodextrina, isolada ou em associação a dióxido de silício coloidal, havendo ainda necessidade de ensaios definitivos. Todo o estudo foi realizado  com o intuito de se obter insumo  farmacêutico estável e de qualidade para futuro desenvolvimento de formulações e consequente obtenção de medicamento fitoterápico para o tratamento de asma.

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  • ABDO FARRET NETO
  • Utilização intracoágulo de espuma fibrinolítica - Preparação, caracterização e atividade in vitro de uma espuma de estreptoquinase e proposta de uma nova abordagem terapêutica

  • Orientador : FERNANDA NERVO RAFFIN
  • Data: 31/03/2014
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  • As  tromboses  vasculares  representam  doenças  potencialmente  fatais,  sendo permanente  a  busca  por  fármacos  eficazes  e  seguros  para  tratá-las. Novas  técnicas  e medicamentos  tentam  obter  a  fibrinólise  sem  a  ocorrência  de  complicações hemorrágicas. Os  fibrinolíticos  não  são  isentos  de  tais  complicações,  e  suas  diluições aquosas  não  permitem  uma  longa  permanência  no  local  do  trombo.  Escleroterapias venosas  têm  seu  efeito  aumentado  quando  aplicadas  na  forma  de  espumas. Estas  são mais  viscosas  que  as  soluções  aquosas  permitindo  aos  agentes  esclerosantes permaneçam  maior  tempo  em  contato  com  o  endotélio.  Assim,  uma  espuma  foi desenvolvida  para  acrescentar  uma  nova  forma  de  veiculação  de  fibrinolítico, aumentando a área de contato e o  tempo de permanência  junto ao  trombo acarretando maior eficiência terapêutica. Utilizando-se doses menores de fibrinolítico os potenciais hemorrágicos  serão diminuídos. A  espuma  fibrinolítica  foi  criada com CO2,  albumina humana  e  estreptoquinase.  Testes  com  diferentes  razões  de  fases  gás/líquido,  de estabilidade e viscosidade aparente foram realizados para caracterização das espumas e escolha  da mais  estável. A  estreptoquinase  em  doses  reduzidas  (100.000 UI/mL)  foi utilizada  como  fibrinolítico  veiculado  em  um  mL  de  espuma  e  na  solução  salina isotônica  (0,9%). A espuma sem  fibrinolítico  também  foi utilizada como comparativo. Testes  in  vitro  foram  realizados  utilizando-se  coágulos  frescos,  secados,  pesados,  e colocados  em  tubos  de  ensaio  e mantidos  a  37ºC. A  espuma  fibrinolítica  e  a  solução fibrinolítica  preparada  pela  diluição  com  solução  salina  isotônica  foram  testadas  por aplicação intracoágulo em doses idênticas através de cateter multiperfurado e pistola de injeção.  Os  resultados  in  vitro  evidenciaram  que  a  espuma  trombolítica  apresentou atividade  lítica  de  44,78 ± 9,97%,  enquanto  as mesmas  doses  da  estreptoquinase  em solução  salina  isotônica  promoveram  32,07 ±3,41%  de  lise  dos  coágulos. Na  espuma sem  fibrinolítico  a  redução  do  trombo  foi  de  19,2 ± 7,19%. Conclui-se  que  a  espuma fibrinolítica  pode  potencializar  o  efeito  fibrinolítico  da  estreptoquinase,  quando comparado  ao  efeito  da  solução  preparada  com  solução  salina  podendo  ser  uma alternativa promissora nos tratamentos das tromboses. Os dados obtidos sinalizam para necessidade de estudos in vivo para comprovação dos obtidos nos in vitro. 

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  • NAIANA GONDIM PEREIRA BARROS LIMA
  • Trissoralen um medicamento de baixa dosagem: Estudos termoanalíticos da compatibilidade do fármaco-excipientes e determinação de parâmetros de qualidade para cápsulas magistrais


  • Orientador : CICERO FLAVIO SOARES ARAGAO
  • Data: 04/04/2014
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  • O trissoralen (Tri) é um fármaco de baixa dosagem utilizado no tratamento da psoríase e outras dermatoses. O objetivo do trabalho foi aplicação da análise térmica e técnicas complementares para caracterização, avaliação da estabilidade do trissoralen e dos componentes das formulações farmacêuticas manipuladas. O comportamento térmico do Tri por TG/DTG-DTA em atmosfera dinâmica de ar sintético e nitrogênio evidenciou o mesmo perfil com um pico de fusão seguido de um evento relacionado à volatilização. A partir das curvas TG/DTG observou uma única etapa de perda de massa. Ao aquecer o fármaco na estufa nas temperaturas de 80, 240 e 260 °C observou-se que o mesmo não apr esentou alterações na sua estrutura química através das técnicas de DRX, CLAE, MIR, MO e MEV. A partir dos estudos cinéticos não-isotérmicos e isotérmicos por TG foi possível calcular a energia de ativação e ordem de reação para o Tri. O fármaco apresentou uma boa estabilidade térmica. Estudos de compatibilidade fármaco-excipiente mostraram que há interação do trissoralen com lauril sulfato sódio na proporção 1:1. Não se observou interação com aerosil, amido pré-gelatinizado, amido glicolato sódico, celulose, croscarmelose, estearato de magnésio, lactose e manitol. A caracterização de três formulações de trissoralen nas concentrações de 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5 e 15 mg foi realizada por DSC, TG/DTG, DRX, MIR e NIR. Um método de classificação PCA baseado nos dados dos espectros MIR e NIR das formulações de trissoralen permitiu uma diferenciação bem sucedida em três grupos. A formulação 3 foi a que melhor apresentou o perfil analítico com a seguinte composição de excipientes aerosil, amido pré-gelatinizado e celulose. A energia de ativação do processo de volatização do fármaco foi determinada nas misturas binárias e formulação 3 por meio dos métodos isoconversional e  fitting. A mistura binária com amido glicolato sódico e lactose apresentaram diferença nos parâmetros cinéticos em comparação ao fármaco isolado. As técnicas termoanalíticas (DSC e TG/DTG) mostraram ser metodologias promissoras para quantificação do trissoralen pela linearidade obtida, seletividade, não uso de solventes, sem preparo de amostra, rapidez e praticidade.

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  • MARA RÚBIA WINTER DE VARGAS
  • DISPERSÕES SÓLIDAS DE SINVASTATINA: PREPARAÇÃO, CARACTERIZAÇÃO NO ESTADO SÓLIDO UTILIZANDO TÉCNICAS EMERGENTES E ESTUDO DE ESTABILIDADE

  • Orientador : TULIO FLAVIO ACCIOLY DE LIMA E MOURA
  • Data: 29/05/2014
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  • Esta tese teve como objetivo avaliar o aumento de solubilidade da sinvastatina (SINV) através de dispersões sólidas utilizando as técnicas de malaxagem (MA), evaporação com co-solvente (ES), fusão com carreador (FC) e secagem por  “spray dryer” (SD). Foram utilizados os carreadores Soluplus (SOL), PEG 6000 (PEG), PVP K-30 (PVP) e lauril sulfato de sódio (LSS).  As dispersões sólidas contendo PEG [PEG-2(SD)], Soluplus [SOL-2(MA)]  e lauril sulfato de sódio [LSS-2(ES)] apresentaram maior aumento de solubilidade (402,2; 456,5 e 443,5 %, respectivamente); a análise por ANOVA entre os três grupos não demonstrou diferença significativa (p<0,05).  No estudo de solubilidade de fases, o cálculo da energia livre de Gibbs (ΔG) revelou que a espontaneidade de solubilização da SINV ocorreu na ordem LSS 75% >PEG 80%>PVP 75%>SOL 80%.  Os diagramas de fases de PEG, LSS e SOL apresentaram estequiometria de solubilização do tipo 1:2 com desvio de linearidade positiva (tipo AP). O diagrama com PVP possui uma tendência a estequiometria 1:1 com aumento de solubilidade linear (tipo AL).  Os valores de coeficiente de estabilidade (Ks) dos diagramas de fases revelaram que as reações mais estáveis ocorreram com  PEG e LSS, o que está de acordo com a energia livre de Gibbs, onde reações mais espontâneas fornecem produtos mais estáveis. As dispersões sólidas foram caracterizadas através de Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR), Calorimetria Exploratória  Diferencial (DSC), Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), Distribuição de Tamanho de Partícula (DTP), Espectroscopia de Imagem no Infravermelho Próximo (NIR-CI) e Difratometria de Raios X do Pó utilizando o software Topas (PDRX-TOPAS). A dispersão sólida PEG-2(SD) apresentou a maior homogeneidade e o menor grau de cristalinidade (18,2%). O estudo de estabilidade  revelou que as dispersões sólidas são menos estáveis que SINV, sendo PEG-2(SD) a de menor estabilidade, confirmada por FTIR e DSC. As análises  por PDRX-TOPAS revelaram a cristalinidade das dispersões, a formação de polimorfismo morfológico do fármaco e o mecanismo de aumento de solubilidade.
     

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  • ÍGOR PRADO DE BARROS LIMA
  • Fármacos despigmentantes: Avaliação termoanalítica e estudos de compatibilidade fármaco-fármaco e fármaco-excipiente

  • Orientador : CICERO FLAVIO SOARES ARAGAO
  • Data: 29/09/2014
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  • Esse estudo propôs aplicar as técnicas térmicas, calorimetria exploratória diferencial (DSC), análise térmica diferencial (DTA) e termogravimetria/ termogravimetria derivada (TG/DTG) e não-térmicas,  espectroscopia no infravermelho (IV) e difração de raios-X (DRX) para caracterizar as propriedades físico-químicas dos fármacos despigmentantes, hidroquinona (HQ), ácido retinóico (RET), ácido kójico (KOJ), ácido glicólico (GLICOL), ácido fítico (FIT) e ácido glicirrízico (GLICIR) e dos excipientes usados em formas farmacêuticas semissólidas, bem como avaliar as possíveis interações fármaco/fármaco e fármaco/excipiente a temperatura ambiente e em condições forçadas de temperatura de exposição. Os excipientes analisados foram álcool cetílico (ACETI), álcool cetoestearílico e cetilestearilsulfato de sódio (ACETO), metilparabeno (MTP), propilparabeno (PPP), dipropilenoglicol (DPG), glicerina (GLI), EDTA dissódico (EDTA), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), oleato de decila (ODC) e imidazolidinil uréia (IMD). Os fármacos HQ, RET e KOJ apresentaram um intenso evento endotérmico relacionado com sua fusão, porém não foi possível identificar a fusão dos fármacos GLICOL, FIT e GLICIR, a partir das curvas DSC e DTA. A partir das curvas TG/DTG observaram-se uma única etapa de perda de massa para HQ e RET, sendo duas para o KOJ, três para o GLICOL e quatro etapas para o FIT e o GLICIR. O aquecimento dos fármacos isolados, HQ, RET e KOJ, revelou uma estabilidade química e cristalina pela manutenção, respectivamente, dos grupos funcionais e dos picos de difração dos fármacos, exceto pela modificação da cristalinidade do RET com o aquecimento. Nos estudos de compatibilidade fármaco-fármaco, observaram-se interações físicas entre HQ e KOJ, HQ e GLICIR, RET e KOJ, RET e GLICOL, RET e FIT a partir das curvas térmicas, bem como a técnica do IV mostrou interação química a temperatura ambiente entre HQ e GLICOL e RET e GLICIR. Nos estudos de compatibilidade fármaco-excipiente, observaram-se interações físicas a partir das curvas térmicas da HQ com MTP, PPP, DPG, HPMC e IMD; do RET com ACETI, ACETO, MTP e PPP; e do KOJ com MTP, PPP, GLI e IMD. Foram observadas interações químicas a temperatura ambiente da HQ com EDTA, do RET com IMD e do KOJ com IMD, notadamente destacada pelo desaparecimento de bandas de absorção importantes desses fármacos quando em mistura. O aquecimento das misturas binárias, tanto no estudo fármaco-fármaco como fármaco-excipiente, favoreceu em alguns casos o surgimento de interações líquido-líquido entre os componentes estudados, observadas pelos espectros IV e difratogramas, favorecendo o aumento das interações inter e intramoleculares. Dessa maneira, não são recomendadas em uma mesma preparação farmacêutica as associações dos fármacos HQ com KOJ, HQ com GLICOL, HQ com GLICIR, RET com KOJ, RET com GLICOL, RET com FIT e RET com GLICIR, podendo ser utilizados separadamente. Recomenda-se evitar os excipientes DPG, EDTA, HPMC e IMD em formulações com HQ, bem como o ACETI, ACETO, MTP, PPP e IMD em formulações com RET em sua composição. Sugere-se evitar MTP, PPP e IMD em formulações com KOJ. Assim, propõe-se realizar outros estudos para avaliar a compatibilidade desses fármacos com outros excipientes utilizados na manipulação magistral como substitutos daqueles que demostraram incompatibilidade com a HQ, RET e KOJ. 

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  • ALDAIR JOSÉ SARMENTO SILVA
  • EFEITOS DO  α-TOCOFEROL EM UM MODELO FARMACOLÓGICO PROGRESSIVO DA DOENÇA DE PARKINSON EM RATOS

  • Orientador : REGINA HELENA DA SILVA
  • Data: 12/12/2014
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  • A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo que afeta aproximadamente de 1-2% da população mundial, com maior prevalência entre os homens. Os principais sintomas são motores, e incluem bradicinesia, rigidez, instabilidade postural e tremor em repouso.  Além disso, ocorrem sintomas não motores, tais como distúrbios do sono, ansiedade, depressão, e déficits cognitivos. Tais alterações clínicas são consequência da perda irreversível de neurônios dopaminérgicos principalmente na substância negra parte compacta. O tratamento mais eficaz para a DP é o uso da levodopa, porém, esta medicação trata apenas os sintomas, apresentando limitações após o uso prolongado.  Sendo assim, consideram-se alternativas de tratamento que pudessem conferir neuroproteção, retardando a progressão da doença e/ou prevenindo o surgimento dos sintomas. Um exemplo seria o uso de antioxidantes, dentre eles, o α-tocoferol. Os mecanismos, assim como a natureza crônica da doença, podem ser mimetizados e estudados a partir do uso de modelos animais. Dessa forma, o principal objetivo do nosso estudo foi investigar os efeitos da administração do α-tocoferol sobre os danos motores, cognitivos e neuronais em um modelo animal para doença de Parkinson. Utilizamos a administração repetida de uma dose baixa de reserpina, concomitante com a aplicação de α-tocoferol.  Nós observamos que o tratamento repetido com reserpina provocou déficits cognitivos e motores de forma progressiva, além de uma diminuição na marcação para a enzima tirosina hidroxilase (envolvida na síntese de dopamina) na via nigroestriatal. No entanto, esses déficits não foram apresentados pelo grupo de animais tratados com α-tocoferol, evidenciando um provável efeito neuroprotetor provocado pelo antioxidante.  Podemos concluir que a aplicação de  α-tocoferol foi capaz de prevenir as alterações causadas pela administração de reserpina. Ainda, o nosso estudo sugere que a indução de danos motores e cognitivos progressivos pela reserpina quando aplicada em baixas doses são adequados para o estudo de possíveis intervenções neuroprotetornas para a DP. 

     

     

2013
Teses
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  • ALYNE DA SILVA PORTELA
  • “EFEITO DO ÁCIDO ALFA-LIPÓICO SOBRE BIOMARCADORES DE ESTRESSE OXIDATIVO, INFLAMAÇÃO E FATORES DE RISCO CARDIOVASCULAR EM HIPERTENSOS”

  • Orientador : MARIA DAS GRACAS ALMEIDA THORNTON
  • Data: 01/07/2013
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  • O alfa-ácido lipóico (AAL) é um potente antioxidante, com favoráveis efeitos
    antiinflamatórios, metabólicos e endoteliais, assim intensamente  investigado no combate aos
    fatores de risco cardiovascular. O estudo teve como objetivo avaliar o efeito da
    suplementação oral do AAL sobre biomarcadores de estresse oxidativo, inflamação e fatores
    de risco cardiovascular em portadores de hipertensão. Trata-se de um estudo clínico
    randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, onde a intervenção foi avaliada
    prospectivamente, comparando os resultados nos dois grupos. A amostra foi constituída por
    64 indivíduos hipertensos que foram distribuídos aleatoriamente em grupo ALA (n=32), que
    recebeu 600 mg/dia de AAL  por doze semanas e grupo controle (n=32), que recebeu o
    placebo pelo mesmo período. Foram avaliados antes e depois da intervenção: substâncias
    reativas ao ácido tiobarbitúrico (SRAT), conteúdo da glutationa reduzida (GSH); atividades
    enzimáticas da glutationa peroxidase (GPx) e da superóxido dismustase; proteína C reativa
    (PCR-us); triglicerídeos, colesterol total e frações; glicemia de jejum; e indicadores
    antropométricos. Observou-se uma redução estatisticamente significativa (p < 0.05) nas
    concentrações séricas de colesterol total, lipoproteína de muita baixa densidade (VLDL),
    lipoproteína de alta densidade (HDL), triglicerídeos e glicose. Também houve redução do
    peso corporal e das circunferências abdominais, da cintura e do quadril no grupo que recebeu
    o AAL. Ainda, observou-se um aumento estatisticamente significativo (p < 0.05) do conteudo
    de glutationa reduzida (GSH) e da atividade da glutationa peroxidase  (GPx) no grupo que
    recebeu o AAL.  A  administração oral do AAL  mostra-se como um valioso adjuvante
    terapêutico, que pode contribuir com a diminuição dos danos causados pelo estresse oxidativo
    e outros fatores de risco que estão associados com o processo aterosclerótico. 

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