Banca de DEFESA: LUKAS IOHAN DA CRUZ CARVALHO

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : LUKAS IOHAN DA CRUZ CARVALHO
DATA : 30/09/2021
HORA: 10:00
LOCAL: https://meet.google.com/mic-saro-eiw
TÍTULO:

Analises de redes moleculares de co-expressão genica revelam vias importantes na doença de Alzheimer e Paralisia Supranuclear Progressiva

PALAVRAS-CHAVES:

AD 1, PSP 2, 5XFAD 3, TauD35 4, Módulos 5

PÁGINAS: 61
RESUMO:

As demências, doenças neurodegenerativas onde há perda de funções cognitivas, tiveram sua incidência aumentada nos últimos anos, principalmente por causa do aumento da longevidade na população mundial como um todo. O entendimento do início e progressão dessas patologias pode ajudar na identificação de tratamentos preventivos para essas doenças. Neste trabalho, utilizando dados humanos referentes a duas doenças neurodegenerativas (Alzheimer e Paralisia Supranuclear Progressiva) de duas regiões cerebrais (córtex temporal e cerebelo) e dois modelos animais, 5XFAD de amiloidopatia e TauD35 de taupatia, fizemos uma análise integrativa a nível gene/transcrito aliada a uma análise de co-expressão para identificar similaridades e discrepâncias nos processos biológicos afetados por essas duas doenças. Para que pudéssemos comparar os diferentes dados utilizamos a única variável comum em todos os datasets: a idade da morte. Desse modo dividimos os dados humanos em 3 grupos: A (70- 80), B (81-89) e C (90+); e os animais em grupos de 4 meses, 12 meses, 17 meses e 18 meses. Os resultados da análise transcricional mostraram que alterações imunes estão presentes em AD apenas no córtex temporal, e não no cerebelo, e que alteração na transmissão sináptica ocorre tardiamente (grupos B e C), e são encontradas apenas quando utilizamos genes com isoformas alteradas no processo de enriquecimento funcional em conjunto com os genes diferencialmente expressos. Na PSP, todas as alterações encontradas imunes e de transmissão sináptica são encontradas apenas nos dados de córtex temporal; no entanto, todas as alterações são específicas para o grupo A. Nos modelos animais, as alterações em 5XFAD são semelhantes às encontradas em AD, alterações da resposta imune-inflamatória presentes em grupos precoces (4 meses) e sinápticas em um grupo mais tardio (18 meses). Em TauD35, no entanto, as alterações imunes ocorrem apenas no grupo de 17 meses, enquanto as sinápticas foram no grupo de 4 meses. Além desses resultados, observamos que as alterações em isoformas (gDTUS) estão presentes quase que exclusivamente em humanos, e principalmente em AD. Para refinar os nossos resultados, utilizamos uma abordagem de coexpressão e identificamos módulos com expressão e assinaturas gênicas específicas. Em AD os módulos envolvendo sinapses não apresentavam diferenças para o controle, no entanto, os módulos relativos à reposta imune-inflamatória, matriz extracelular e reposta a fator de crescimento estavam com maior atividade nos indivíduos com AD. Na PSP, os módulos com atividade sináptica apresentaram maior atividade em relação ao controle, enquanto aqueles relacionados com resposta imune tiveram uma atividade menor. Para confirmar a identidade genética desses módulos, utilizamos os genes encontrados nos mesmos e observamos que havia correspondência entre os módulos relacionados à resposta imune-inflamatória com células microgliais e sinápticos com neurônios glutamatérgicos. Além desses achados, também encontramos que a resposta imune-inflamatória e associada, em AD, a região analisada, dado os resultados encontrados na análise de outro dataset (MSBB). Por fim, encontramos genes identificados como fatores de risco para AD, como PTK2B, TREM1 e TREM2 nos módulos, além de MOB e SA4D nos módulos identificados na PSP. Em conjunto, esses resultados sugerem que no modelo de amiloidopatia e em AD, alterações na sinalização sináptica formam um feedback positivo com a resposta imune-inflamatória, sendo esta posterior a primeira; enquanto no modelo de taupatia e PSP, os efeitos na inflamação são secundários às alterações sinápticas.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1674643 - MARCOS ROMUALDO COSTA
Externo à Instituição - RICARDO AUGUSTO DE MELO REIS - UFRJ
Interno - 1507794 - RODRIGO JULIANI SIQUEIRA DALMOLIN
Externo ao Programa - 2183828 - TARCISO ANDRE FERREIRA VELHO