NADANDO ALÉM DA ESCURIDÃO: AVALIAÇÃO DE MODELO DE DEPRESSÃO EM ZEBRAFISH E POTENCIAIS EFEITOS DA N,N-DIMETILTRIPTAMINA
Comportamento, estresse, modelo animal, tratamento alternativo.
A depressão é um transtorno psiquiátrico multifatorial influenciado por fatores sociais, genéticos e ambientais, sendo caracterizada por sintomas como anedonia e desinteresse. Entre 30% e 40% dos pacientes não respondem adequadamente aos tratamentos convencionais, e a utilização de medicinas alternativas mostra-se promissora. A N,N-dimetiltriptamina (DMT), um psicodélico clássico com alta afinidade pelos receptores 5-HT, apresenta-se como um tratamento alternativo, embora seus mecanismos de ação ainda sejam pouco compreendidos. Nesse sentido, estudos pré-clínicos com modelos animais são essenciais para entender a ação da DMT. O zebrafish (Danio rerio) é um modelo animal bastante vantajoso devido ao seu rápido desenvolvimento, baixo custo e aplicabilidade em pesquisas psiquiátricas; no entanto, os modelos que simulam estados depressivos nesse organismo ainda são pouco explorados na literatura, e os resultados sobre os efeitos dos protocolos de indução variam significativamente. Assim, os objetivos deste estudo foram: (1) validar os modelos de indução de estado depressivo em zebrafish, já bem estabelecidos na literatura, utilizando protocolos farmacológicos (reserpina) e comportamentais (estresse crônico imprevisível), além de desenvolver um novo modelo, fisiológico, baseado no uso de hidrocortisona e (2) investigar os efeitos da DMT em diferentes mecanismos, contribuindo para o entendimento de seu potencial terapêutico. Analisamos parâmetros comportamentais por meio dos testes de tanque novo, escape em anóxia e teste de comportamento social, além de parâmetros moleculares, explorando genes relacionados à via da serotonina, neurotrofismo (bdnf) e sistema imune (il-6, il-10, Tnfα). Os resultados demonstraram que a hidrocortisona causa maiores alterações comportamentais como aumento da ansiedade, diminuição do comportamento social e motivação, além de proporcionar downregulation de genes relacionados à serotonina (tph1a, tph2, htr1aa, htr1ab e mao), também observamos menor expressão gênica de bdnf, e genes relacionados à imunidade como il-6 e il-10. A reserpina confirma a validade dos marcadores analisados, mas mostra-se um aliado para controle positivo pois possui uma natureza artificial em relação aos demais protocolos, além disso, embora o estresse crônico imprevisível seja relevante por possuir uma natureza mais próxima ao estresse psicológico experienciado por humanos, neste trabalho ele obteve menores alterações comportamentais. O tratamento com a DMT demonstrou bastante positivo, causando melhora de todas as alterações comportamentais em todos os grupos testados, além de causar upregulation na expressão de todos os genes, demonstrando grande potencial terapêutico da substância para transtornos psiquiátricos.