Contribuição das vias de reparo por excisão de bases e nucleotídeos no desenvolvimento de fenótipos neurodegenerativos nos modelos transgênicos de Caenorhabditis elegans
BER; NER; estresse oxidativo; proteostase; Mal de Alzheimer; Doença de Huntington.
As doenças neurodegenerativas (DN) são caracterizadas por uma perda neuronal progressiva que leva ao comprometimento motor ou cognitivo. Embora ainda não sejam completamente compreendidas, as DN compartilham muitos mecanismos moleculares, como: estresse oxidativo, agregação de proteínas, deficiência do sistema ubiquitina-proteassoma-autofagia, disfunção mitocondrial, bioenergética prejudicada, disfunção de neurotrofinas e processos neuroinflamatórios. As observações clínicas de que as deficiências nas vias de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) e reparo por excisão de base (BER) causam patologias humanas associadas a sintomas neurológicos sugerem que NER e BER também podem desempenhar um papel crítico em DNs crônicas. Neste estudo, avaliamos a deficiência das vias de BER e NER, especialmente EXO-3 e XPA-1, respectivamente, no desenvolvimento de fenótipos neurodegenerativos em Caenorhabditis elegans. A inibição de EXO-3 e XPA-1 afetou o status redox aumentando os níveis de ERO e regulando positivamente a expressão de genes relacionados à resistência ao estresse de uma maneira dependente de SKN-1. Resultados semelhantes foram encontrados quando as proteínas APN1, XPC1 e CSB1 foram avaliadas. A deficiência de EXO-3 e XPA-1 também ativou o retículo endoplasmático e a resposta da proteína não dobrada mitocondrial (UPR) e interferiu na proteostase, conforme indicado pela atividade reduzida do proteassoma e expressão das subunidades do proteassoma. Essas alterações foram associadas à neurodegeneração de neurônios marcados com pan e colinérgico. A neurodegeneração induzida pela deficiência de EXO-3 e XPA-1 parece ser desencadeada pela hiperativação do sensor de danos ao DNA PARP-1, uma vez que este fenótipo é resgatado pela inibição de PARP-1. A inibição dos genes apn-1, xpc-1 e csb-1 nos animais transgênicos para Mal de Alzheimer e Doença de Hungtinton acelerou os fenótipos neurodegenerativos, sendo o efeito mais marcado nos animais tratados com csb-1(RNAi). Juntos, esses resultados suportam um modelo em que a deficiência das vias BER e NER desempenha um papel ativo, gerando uma rede de sinais de estresse suficientemente forte para desencadear a neurodegeneração.