VESÍCULAS EXTRACELULARES DE MACRÓFAGOS M1 E NANOPARTÍCULAS AGONISTAS DE TLR3 REGULAM NEGATIVAMENTE A IMUNOSSUPRESSÃO E A METÁSTASE NO CÂNCER DE MAMA TRIPLO NEGATIVO
Exossomos; imunoterapia; nanomedicina; agonistas de TLR; resposta imune direcionada.
A metástase induzida pelo escape imune tumoral tem sido implicada como um dos fatores que contribuem para a agressividade do câncer de mama triplo-negativo. Vesículas extracelulares derivadas de macrófagos tipo 1 (M1EVs) foram isoladas e combinadas com nanopartículas de PLGA carregadas com o agonista de TLR3 poli I:C (NPIC) como uma estratégia terapêutica para investigar sua atividade antitumoral por meio da regulação negativa do escape imune tumoral no microambiente tumoral (TME) do câncer de mama em um modelo murino de crescimento tumoral ortotópico. Os tumores foram avaliados por qRT-PCR e imuno-histoquímica. A captação celular e a polarização de macrófagos murinos (células RAW 264.7) foram analisadas in vitro por imunofluorescência e citometria de fluxo, respectivamente. Além disso, a sobrevivência do camundongo, o envolvimento dos linfonodos e a metástase também foram avaliados. No modelo animal, a terapia combinada inibiu a progressão tumoral por meio da imunomodulação por EMT, levando à redução do tamanho do tumor primário (p < 0,0001) e da metástase, além de prolongar a sobrevida em 11 dias. Importante destacar que tanto a resposta imune inata quanto a adaptativa foram potencializadas, conforme indicado pelo aumento da expressão de CD8 (p < 0,0001) e pela redução dos níveis de PD-L1 no EMT, bem como pelo aumento da expressão de CD11c nos linfonodos (p < 0,0001). Da mesma forma, a terapia combinada suprimiu a progressão tumoral, reduzindo a expressão de AKT1 (p < 0,001) e aumentando a expressão de E-caderina (p < 0,01). Com base nesses achados, a terapia combinada funcionou como uma "estratégia imunomoduladora semelhante à vacina", promovendo a imunomodulação por TME e suprimindo a metástase em um modelo murino de câncer de mama triplo-negativo.