Bioquímica Quântica na Diferenciação dos Níveis de Ativação de Receptores AMPA por Agonistas Parciais Wilardina
Energia de Ligação, DFT, MFCC, Wilardina, Receptor Ionotrópico de Glutamato.
No sistema nervoso central (SNC) de mamíferos, a transmissão sináptica rápida entre células nervosa é realizada primariamente pelo receptor α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA), um Receptor Ionotrópico de Glutamato, que está relacionado com a aprendizagem, memória e homeostase do sistema nervoso. Deficiências em seu funcionamento são correlacionadas com o desenvolvimento de muitas desordens cerebrais, tais como epilepsia, esquizofrenia, autismo, Parkinson e Alzheimer. O uso dos 5-substituintes wilardina tem se mostrado uma poderosa ferramenta para o entendimento dos mecanismos de ativação e dessensibilização deste receptor, pois a modificação em um único átomo deste ligante permite a observação de variados níveis de eficácia. Neste trabalho, tirando vantagem das estruturas de Flúor Wilardina (1.35 Å), Hidrogênio Wilardina (1.65 Å), Bromo Wilardina (1.8 Å) e Iodo Wilardina (2.15 Å), co-cristalizadas com o receptor GluA2 sob os códigos 1MQI, 1MQJ, 1MQH e 1MQG, respectivamente, buscou-se diferenciar energeticamente a eficácia dos quatro ligantes. Os complexos foram submetidos a cálculos energéticos baseados na teoria do funcional da densidade (DFT), sob a óptica do método do fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC). Os resultados obtidos mostram uma relação entre os valores energéticos e a ordem de eficácia de cada wilardina (FW > HW > BrW > IW), ainda evidenciam a importância de E705, R485, Y450, S654, T655, T480 e P478 como os aminoácidos que contribuem mais fortemente com a interação dos quatro agonistas parciais wilardina. Juntamente com isto, delineamos o comportamento de M708, sendo atraído por FW e HW, e repelido por BrW e IW. Com os dados relatados neste trabalho, se faz possível um melhor entendimento do receptor AMPA, podendo auxiliar no desenvolvimento de novos fármacos para este sistema.