Sinalização endógena do sistema nociceptina / orfanina FQ - receptor NOP: Envolvimento na modulação da depressão experimental induzida por Lipopolissacarídeo
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Nos últimos 20 anos diversos estudos tem relacionado a depressão maior com a
ativação do sistema imunológico via atividade de citocinas pró-inflamatórias, como
TNF-α. Depressão e inflamação possuem uma relação bilateral, já que pacientes
depressivos apresentam atividade do sistema imunológico aumentada e pacientes
diagnosticados com patologias caracterizadas por processos inflamatórios crônicos são
mais susceptíveis a desenvolver depressão. Por ser uma doença com alto grau de
morbidade, a busca por alternativas farmacoterapêuticas para o tratamento da depressão
é importante. Os antidepressivos disponíveis na clínica basicamente têm seus
mecanismos de ação restritos a promover o aumento da biodisponibilidade de
neurotransmissores na fenda sináptica e por isso possuem eficácia limitada.
Considerando que a explicação da neurobiologia da depressão envolve muitas outras
hipóteses que não apenas a hipótese monoaminérgica, é necessário buscar alvos
terapêuticos inovadores focando na participação de outros sistemas, como por exemplo
o sistema imunológico. Neste contexto, o sistema da nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ)
e seu receptor NOP possui um grande potencial já que está envolvido em ações em nível
de sistema imunológico, promovendo principalmente efeitos pró-inflamatórios, quanto
em nível central, modulando comportamentos relacionados ao humor. A presente
proposta de projeto tem como objetivo geral investigar os efeitos comportamentais e
bioquímicos do tratamento com antagonistas do receptor NOP em camundongos
submetidos ao estado de depressão experimental induzido por LPS e TNF-α. A indução
do comportamento do tipo depressivo por LPS será realizada através de administração
sistêmica, pela via intraperitoneal, ou central, pela via intracerebroventricular (icv), já a
indução utilizando TNF-α será feita centralmente, por via icv. Nos diferentes modelos
será avaliado o potencial terapêutico preventivo e curativo dos antagonistas do receptor
NOP UFP-101 e SB-612111, bem como do antidepressivo tricíclico nortriptilina, do
inibidor da produção de TNF-α talidomida e do anticorpo anti-TNF-α. Ainda, ao final
dos experimentos os níveis séricos e encefálicos de citocinas pró-inflamatórias serão
avaliados nos animais submetidos aos diferentes protocolos experimentais. Os
resultados obtidos da execução desta proposta, além de estender o conhecimento sobre a
participação do sistema N/OFQ - receptor NOP na modulação de distintas funções
fisiológicas fornecerá evidências para a utilização dos antagonistas do receptor NOP no
tratamento da depressão maior.