Planejamento in silico, síntese e atividade leishmanicida de derivados espiro-acridínicos
Leishmania major, Espiro-acridinas, PTR1, Triagem Virtual Inversa.
Dentre as doenças negligenciadas, a Leishmaniose tem sido indicada como a segunda protozoonose com maior taxa de mortalidade e prevalência. Atrelado a esse sistema está a limitação de medicamentos, apresentando baixos índices de eficácia e segurança. Diante disto, compostos bioativos tem sido estudado em literatura de modo a oferecer melhor eficácia e seletividade contra leishmania, representando um cenário promissor no desenvolvimento de fármacos contra a leishmaniose. Recentemente um derivado acridínicos chamado AMTAC-11 foi sintetizado e exibiu atividade antileishmania contra L. infantum, com IC 50 de 2.6 μM. Baseado nisto, este trabalho objetiva identificar, por triagem virtual inversa baseada na estrutura do receptor, o provável mecanismo de ação de derivados acridínicos com atividade leishmanicida e comprovar através de validação experimental. Para identificar o modo de ação da AMTAC-11 experimentos in silico e in vitro foram realizados. Utilizando uma abordagem de triagem virtual inversa baseada no receptor, a enzima PTR1 foi identificada como potencial alvo. Os ensaios de atracamento molecular e dinâmica molecular demonstraram a alta estabilidade do AMTAC-11 no sítio ativo da PTR1, sendo estabilizado pelos resíduos de aminoácido Phe113, Arg17 e Leu18. Portanto, o presente trabalho levou a identificação de uma nova classe de inibidores de LmPTR1 e permitiu caracterizar sua potência, modalidade de inibição e perfil de interação com seu alvo terapêutico. Desta forma, nossos resultados sugerem que o derivado espiro- acridínico AMTAC-11 pode ser um inibidor da enzima PTR1 na ação antileishmania. Diante do exposto, torna-se necessário a realização de estudos relativos à avaliação in vitro do acoplamento e inibição dos derivados AMTAC-11 e AMTAC-9 para validação experimental do mecanismo modulatório.