Depressão e ansiedade frequentemente co-ocorrem e têm implicações clínicas importantes. Estudos anteriores mostraram que a ativação do receptor de nociceptina/orfanina FQ (NOP) provoca efeitos ansiolíticos, enquanto seu bloqueio promove a reversão de comportamentos depressivos induzidos por estresse. No entanto, os efeitos de antagonistas NOP na ansiedade induzida por estresse ainda não são claros. Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos do antagonista NOP SB-612111 em comportamentos relacionados à ansiedade induzida por estresse inescapável. Camundongos foram expostos ao estresse por eletrochoque inescapável nas patas e o fenótipo comportamental (ex., desamparado ou resiliente) foi definido com base na capacidade de escapar dos choques. Animais desamparados, resilientes e não estressados foram tratados com diazepam (1 mg/kg), SB-612111 (0,1, 1 e 10 mg/kg) ou veículo e seu comportamento foi avaliado no labirinto em cruz elevado (LCE) e no campo aberto (CA). Quando comparados a camundongos não estressados, os desamparados, mas não os animais resilientes, apresentaram redução significativa no tempo gasto e nas entradas nos braços abertos no LCE. O diazepam aumentou significativamente a exploração de braços abertos em camundongos desamparado, resilientes e não estressados quando comparados aos respectivos grupos veículos. No entanto, o tratamento com o antagonista NOP foi inativo em camundongos não estressados, mas reverteu os comportamentos relacionados à ansiedade em animais desamparados e aumentou os comportamentos de ansiedade em animais resilientes. Em nenhum dos grupos testados foram observados efeitos na locomoção espontânea dos camundongos. Em conclusão, os animais desamparados apresentaram aumento da ansiedade em comparação com animais não estressados e resilientes. Desse modo, animais desamparados podem ser usados como modelo animal para investigar a comorbidade ansiedade/depressão. Além disso, o SB-612111 modulou comportamentos semelhantes à ansiedade em animais, dependendo da suscetibilidade ao estresse individual. Por fim, os antagonistas NOP podem ser úteis no tratamento da ansiedade em pacientes depressivos.