Banca de QUALIFICAÇÃO: DALILA NASCIMENTO MANSO

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : DALILA NASCIMENTO MANSO
DATA : 28/03/2017
HORA: 14:00
LOCAL: Sala de aulas teóricas de Física (Departamento de Biofísica e Farmacologia)-CB
TÍTULO:

Análise Molecular da Mutação HIS275TIR Isolada na Neuraminidase do H1N1 Resistente Ao Oseltamivir.

PALAVRAS-CHAVES:

H1N1, neuraminidase, oseltamivir, mutação, HIS275TIR, resistência, MFCC, energia de interação.

PÁGINAS: 59
RESUMO:

A mais recente pandemia do vírus influenza ocorreu no ano de 2009, causada pela cepa do influenza A (H1N1), e popularmente conhecida como gripe A ou gripe suína, gerou preocupação aos órgãos mundiais de saúde. Com um quadro sintomático que inclui febre, tosse, inflamação na garganta na maioria dos casos, alguns pacientes, principalmente imunossuprimidos podem ocorrer complicações que evoluem ao óbito. A transmissão do vírus ocorre através do contato entre pessoa a pessoa e seu mecanismo de infecção se dá a partir das duas glicoproteínas de superfície, a hemaglutinina e a neuraminidase. A hemaglutinina atua se ligando aos receptores do ácido siálico favorecendo a entrada do vírus nas células-alvo e a neuraminidase cliva as células do receptor de resíduos do ácido siálico, onde as novas partículas virais estão se ligando, através dessa quebra haverá liberação das novas partículas virais que através da hemaglutinina invadirão novas células. Baseado nisso fármacos foram criados com intuito de inibir a ação da neuraminidase, os chamados inibidores da neuraminidase que interferem na liberação dessas novas partículas virais evitando a disseminação da infecção no trato respiratório. Dentre os inibidores o oseltamivir é o fármaco de escolha para profilaxia e tratamento da gripe A, porém relatos de resistência a esse fármaco foram descritos o que causou preocupação nos profissionais da saúde e governantes.

 

A mutação HIS275TIR é  a mais encontrada, onde a histidina é substituída por uma tirosina, e promove uma série de alterações conformacionais que diminuem a afinidade do fármaco pelo vírus originando a resistência. A partir da obtenção de dados cristalográficos e simulação computacional, calculamos a energia de interação da neuraminidase selvagem e com a presença da mutação HIS275TIR ligada ao oseltamivir, utilizando a Teoria Funcional da Densidade (DFT) e do Método de Fracionamento Molecular com Caps Conjugados (MFCC). Obtivemos 115 resíduos de interação para a neuraminidase selvagem (cristal 4B7R) e 109 resíduos de interação para o cristal com a neuraminidase mutante (3CL0). Os resultados foram avaliados de acordo com a relevância dos valores energéticos para energias repulsivas e energias atrativas. Os cálculos energéticos realizados confirmaram a redução da afinidade da cepa contendo a mutação HIS275TIR e destacaram a importância energética do sítio ativo da neuraminidase mostrando que os principais resíduos energéticos são encontrados nele tornando um alvo para obtenção de novos fármacos devido a sua conservação. As alterações causadas pela substituição do aminoácido histidina por uma tirosina levaram a uma série de mudanças conformacionais nos aminoácidos vizinhos que provocaram alterações eletrostáticas resultando na resistência ao fármaco. A partir desse estudo será possível conhecer melhor as interações moleculares da neuraminidase mutante e posteriormente projetar novos designs de fármacos para serem elaborados e se tornarem mais eficientes na interação com as cepas mutantes desse vírus.

MEMBROS DA BANCA:
Interno - 2985070 - JONAS IVAN NOBRE OLIVEIRA
Presidente - 1352009 - UMBERTO LAINO FULCO
Interno - 1720860 - VANESSA DE PAULA SOARES RACHETTI