Banca de DEFESA: JOSE XAVIER DE LIMA NETO

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : JOSE XAVIER DE LIMA NETO
DATA : 04/01/2019
HORA: 14:00
LOCAL: Sala da Física - Departamento de Biofísica
TÍTULO:

Estudo em complexos fármaco-receptor utilizando bioquímica quântica

PALAVRAS-CHAVES:

gpcrs, mfcc, energia de interação, serotonina, gaba, imunoterapia

PÁGINAS: 140
RESUMO:

O processo de desenvolvimento de fármacos vem tornando-se cada vez mais aperfeiçoado ao passo que outras áreas de conhecimento são agregadas ao campo da ciência farmacêutica. Dentre essas adições, a introdução da simulação computacional foi sem dúvida um dos grandes marcos para o crescimento da área como um todo. Hoje, dois são os focos principais no desenvolvimento de fármacos, os receptores acoplados à proteína G, dentre eles os receptores serotonérgicos e GABAérgicos, e os imunoterapêuticos. Os receptores 5-HT1B tem sido visados, principalmente, no tratamento de enxaqueca, uma vez que eles atuam no movimento de contração de artérias cerebrais. Em contrapartida, os receptores que fazem parte da classe C de GPCRs tem sido vistos como potentes neuromoduladores, mas pouca atenção lhes foi dedicada. Dentre eles, os receptores GABAB atuam como potentes inibidores do sinal neuronal, levando ao impedimento na liberação de vários neurotransmissores e fechamento de canais iônicos no cérebro. Apesar de sua importância farmacológica, a única molécula aprovado pelo FDA para atuar como modulador deste receptor é o baclofeno, sendo utilizado para o tratamento de dores neuropáticas. Dentre os imunoterapêuticos, o mais notável tipo de molécula utilizada na clínica são os anticorpos monoclonais que atuam na inibição da interação entre as proteínas de checkpoint em células T e os ligantes deste receptor na célula cancerígena, sendo o principal alvo a proteína 1 de morte celular programável (PD-1) e seus ligantes PD-L1 e PD-L2. Neste sentido, este trabalho propõe uma avaliação em nível quântico das interações realizadas por compostos que atuam nos receptores 5-HT1B, PD-1 e GABAB com o intuito de aprofundar o conhecimento e descrever os pontos chave para o acoplamento e fixação destes compostos em seus respectivos sítios de ligação. Para tanto, utilizou-se a estrutura cristalográfica dos três receptores, sendo fracionados em resíduos de aminoácido através do métodos de fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC) para posterior cálculo quântico. A partir desse estudo, foi possível predizer a relevância dos aminoácidos que compõe o sítio de ligação para os três receptores, dentre eles pode-se citar os resíduos ASP129, ASP352, ASP123, GLU198, ASP204, PHE330, LEU126, PHE351, ILE130, VAL201, VAL200, THR355 e ARG114, que fazem parte do sítio de ligação para diidroergotamina em 5-HTR e os resíduos SER130, GLY151, SER153, HIS170, TYR250, TRP278, GLU349, VAL201, SER152, SER154, GLN348, ARG168 e TRP65, que formam o ponto de ancoramento de baclofeno, GABA, SCH50911 e 2-hidroxisaclofeno em GABAB, bem como o resíduo de lisina K131 de PD-1 exibiu a interação resíduo-resíduo mais forte com os três ligantes estudados. Estes aminoácidos apresentaram as maiores energias de atração ou repulsão, formando assim o principal ponto de ancoramento para os ligantes que entram no sítio ortostérico. Utilizando esses dados, tornou-se possível identificar e descrever as regiões funcionais dos ligantes e proteínas, além de permitir uma explicação e diferenciação em nível molecular e energético entre os níveis de afinidade encontrado experimentalmente para os ligantes estudados.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 6345638 - EUDENILSON LINS DE ALBUQUERQUE
Externo à Instituição - FABIO FERREIRA DE MEDEIROS - UFCG
Externo ao Programa - 2985070 - JONAS IVAN NOBRE OLIVEIRA
Externo à Instituição - JOSE ALZAMIR PEREIRA DA COSTA - UERN
Externo ao Programa - 6346140 - LUCIANO RODRIGUES DA SILVA
Interno - 1352009 - UMBERTO LAINO FULCO