A compreensão da fisiopatologia das doenças psiquiátricas é mandatória para o fortalecimento da psiquiatria de precisão, auxiliando no prognóstico, diagnóstico, tratamento e acompanhamento de pacientes. Nesse contexto, o uso de biomarcadores moleculares e da qualidade do sono como ferramentas parece ser promissor. Entre as doenças psiquiátricas, os transtornos de humor, principalmente a depressão maior (TDM) tem ganhado destaque no meio científico devido à sua crescente prevalência e morbidade. Inicialmente esse estudo avaliou a qualidade do sono (Inventário de qualidade sono de Pittsburgh: PSQI) e os níveis de diferentes moleculas periféricas: a proteína C reativa (PCR) plasmática, o fator neurotrófico derivado do cérebro maduro sérico (mBDNF), cortisol sérico (SC) e resposta ao despertar do cortisol salivar (CAR), e os comparou entre um grupo de pacientes com transtorno depressivo maior (n = 58) e um grupo controle de voluntários saudáveis (n = 62). Enquanto os pacientes em primeiro episódio (de novo) (DM n = 30) apresentaram níveis CAR e SC significativamente maiores do que os controles (n = 32), ele mostraram concentrações de mBDNF semelhantes. Os pacientes com depressão resistente ao tratamento (TRD n = 28) apresentaram níveis significativamente menores de SC e CAR, e concentrações mais elevadas de mBDNF e PCR do que os controles (n = 30). Ainda, a gravidade dos sintomas depressivos e a pior qualidade do sono foram negativamente correlacionados com SC e CAR, e positivamente para mBDNF. Em seguida, avaliamos o potencial dessas variáveis como biomarcadores de diagnóstico da TDM e de progressão da doença, para isso testamos alguns modelos matemáticos usando regressões logísticas multivariadas e a curva de RoC (Receiver Operating Characteristic Curve). Nenhum dos modelos de diagnóstico testados apresentou acurácia superior do que a escala de avaliação de depressão de Hamilton-6, (AUC = 0,99). O melhor modelo (AUC = 0,99) da progressão clínica incluiu: PSQI, CAR, SC e mBDNF. Em resumo, esses achados apontam que os tipos, as intensidades e a direção alterações biológicas no TDM diferem de acordo com a progressão da doença. Além disso, o impacto dessas alterações biológicas é principalmente relevante para predição da progressão do TDM, mas não para o seu diagnóstico. Assim, os presentes resultados auxiliaram na compreensão da patofisiologia da TDM e forneceram uma base que possa contribuir para estudos futuros que visem ao desenvolvimento de modelos matemáticos de biomarcadores de TDM que possam estar disponíveis comercialmente e ser utilizados na prática clínica na psiquiatria de precisão.