Estudo in silico da interação da protease NS3-NS2B de diferentes flavivirus com um inibidor peptídico
Flaviviridae, Flavivirus, Febre do Nilo Ocidental, NS3-NS2B, Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H, modelagem molecular, DFT
Flaviviridae é uma grande família de patógenos virais responsáveis por diversas doenças e por grande mortalidade de pessoas no mundo todo. Dengue (DV), Zika (ZV), Febre do Nilo Ocidental (WNV), Febre Amarela (FA), Hepatite C (HC) e Encefalite Japonesa (EJ) dentre outras, são doenças infecciosas, membros dessa família. A maioria dessas infecções não possui vacinas comercializadas e nem drogas antivirais, sendo o tratamento apenas sintomático e de combate ao inseto vetor. Tais infecções apresentam um genoma muito semelhante. Muitos grupos de pesquisa têm se dedicado a encontrar uma molécula inibidora específica a algumas proteínas virais essenciais a replicação.
Considerando o avanço das atuais sofisticadas técnicas de modelagem molecular, aliadas aos crescentes trabalhos in vivo e in vitro, pretendemos nesta tese de doutorado estudar a inibição da protease NS3-NS2B de Flavivirus do tipo Dengue e Febre do Nilo Ocidental, destacando-se as semelhanças e diferenças entre os mecanismos de inibição das proteínas NS3 para cada vírus. O inibidor tetrapeptídico Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H, com uma alta constante de inibição, tem sido apresentado na literatura como um potente inibidor da protease NS3 de diversos Flavivirus, além de ser uma estratégia inteligente para o tratamento de infeções causadas por esta família viral. Assim sendo, o presente trabalho objetivou estudar as interações do ligante junto ao sítio ativo para fornecer uma visão mais clara e aprofundada dessas interações. Para tal desenvolveu-se um estudo in silico, com utilização de cálculos de química quântica, baseada na Teoria do Funcional da Densidade (Density Functional Theory - DFT). A energia de interação de cada aminoácido do sítio de ligação, com o ligante foi calculada com base no método de fragmentação molecular com capas conjugadas (Molecular Fragmentation Method with Conjugated Caps - MFCC). Além da energia, foram determinadas as distâncias, tipos de interações moleculares e grupos atômicos envolvidos. Os resultados parciais para estes Flavivirus demonstraram que o inibidor possui uma boa afinidade com o sítio ativo da protease NS3-NS2B para ambos os vírus sendo, portanto, um bom candidato a tratamento antiviral específico aos Flavivirus. O trabalho também apresentou a lista dos resíduos mais importantes para a ligação inibidor-receptor, i.e., os resíduos de aminoácidos que mais contribuem e os que menos favorecem a esta interação.