Banca de QUALIFICAÇÃO: JOSE XAVIER DE LIMA NETO

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : JOSE XAVIER DE LIMA NETO
DATA : 21/05/2018
HORA: 09:00
LOCAL: Sala Catolé
TÍTULO:

Mapeando interações-chave em receptores acoplados à proteína G: um estudo em receptores de classe A e classe C


PALAVRAS-CHAVES:

GPCR, serotonina, GABA, energia de ligação, MFCC


PÁGINAS: 126
RESUMO:

Os receptores acoplados a proteína G (GPCRs) constituem a maior superfamília produzida pelo genoma humano, com presença descrita nos mais variados níveis taxonômicos. Devido a esta grande distribuição, é fácil perceber seu envolvimento em uma vasta gama de vias metabólicas e, consequentemente, muitos distúrbios celulares estão diretamente ligados ao mal funcionamento de GPCRs. Assim, a indústria farmacêutica os têm como o principal alvo de medicamentos, contando com aproximadamente 30% a 50% de todos os fármacos comercializados em escala global. Os receptores de serotonina (5-HTR) estão entre os alvos terapêuticos mais utilizados, fazendo parte da classe A de GPCRs. Os receptores 5-HT1B tem sido visados, principalmente, no tratamento de enxaqueca, uma vez que eles atuam no movimento de contração de artérias cerebrais. Contudo, devido a semelhanças estruturais com outros receptores monoaminérgicos, efeitos colaterais severos tem sido reportados, o que reforça a necessidade de meios para diferenciar estes receptores em nível molecular. Em contrapartida, os receptores que fazem parte da classe C de GPCRs tem sido vistos como potentes neuromoduladores, mas pouca atenção lhes foi dedicada. Esses receptores apresentam a mesma característica no domínio transmembrana dos demais de GPCRs, mas o sítio de ligação à agonistas e antagonistas é apresentado em uma porção de sua região N-terminal, conhecida como Venus fly trap, que se fecha na presença de agonistas. Dentre eles, os receptores GABAB atuam como potentes inibidores do sinal neuronal, levando ao impedimento na liberação de vários neurotransmissores e fechamento de canais iônicos no cérebro. Apesar de sua importância farmacológica, a única molécula aprovado pelo FDA para atuar como modulador deste receptor é o baclofeno, sendo utilizado para o tratamento de dores neuropáticas. Neste sentido, este trabalho propõe uma avaliação em nível quântico das interações realizadas por compostos que atuam nos receptores 5-HT1B e GABAB com o intuito de aprofundar o conhecimento e descrever os pontos chave para o acoplamento e fixação destes compostos em seus respectivos sítios de ligação. Para tanto, utilizou-se a estrutura cristalográfica de ambos os receptores, sendo ambos fracionados em resíduos de aminoácido através do métodos de fracionamento molecular com caps conjugados sob efeito de cargas pontuais (EE-MFCC) para posterior cálculo quântico. A partir desse estudo, foi possível predizer a relevância dos aminoácidos que compõe o sítio de ligação para ambos receptores, dentre eles pode-se citar os resíduos ASP129, ASP352, ASP123, GLU198, ASP204, PHE330, LEU126, PHE351, ILE130, VAL201, VAL200, THR355 e ARG114, que fazem parte do sítio de ligação para diidroergotamina em 5-HT e os resíduos SER130, GLY151, SER153, HIS170, TYR250, TRP278, GLU349, VAL201, SER152, SER154, GLN348, ARG168 e TRP65, que formam o ponto de ancoramento de baclofeno e 2-hidroxisaclofeno em GABAB. Estes aminoácidos apresentaram as maiores energias de atração ou repulsão, formando assim o principal ponto de ancoramento para os ligantes que entram no sítio ortostérico. Utilizando esses dados, tornou-se possível identificar e descrever as regiões funcionais dos ligantes e proteínas, além de permitir uma explicação e diferenciação em nível molecular e energético entre os níveis de afinidade encontrado experimentalmente para os ligantes estudados.


MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1513597 - JOAO PAULO MATOS SANTOS LIMA
Interno - 1507794 - RODRIGO JULIANI SIQUEIRA DALMOLIN
Externo à Instituição - YWLLIANE DA SILVA RODRIGUES MEURER - UFRN
Notícia cadastrada em: 09/05/2018 07:39
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