Banca de QUALIFICAÇÃO: ADRIANA DA SILVA BRITO

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: ADRIANA DA SILVA BRITO
DATA: 28/10/2015
HORA: 09:00
LOCAL: Sala Carl von Dietrich
TÍTULO:

Caracterização Estrutural de um heparinoide com Potencial Anticoagulante e Antitumoral Isolado do Camarão Litopenaeus vannamei


PALAVRAS-CHAVES:

Litopenaeus vannamei. Heparinoide. Heparan sulfato. Heparina. Antitumoral. Anticoagulante. Trombina. Fator-Xa.


PÁGINAS: 120
GRANDE ÁREA: Ciências Biológicas
ÁREA: Bioquímica
SUBÁREA: Química de Macromoléculas
RESUMO:

A ativação excessiva da cascata de coagulação em pacientes com câncer contribui para a severidade e agressividade do tumor não apenas por criar um estado de hipercoagulabilidade, mas também por potencializar os eventos da carcinogênese através das ações pró-tumorais da trombina (fator IIa) e do fator-Xa. Um número crescente de evidências tem demonstrado que essas proteases agem como indutores de etapas importantes para a progressão tumoral, como angiogênese, invasão e metástase. Por essa razão, a terapia anticoagulante com heparina tem sido indicada para esses pacientes. Entretanto, sua utilização clínica é acompanhada por hemorragias, o que tem estimulado a busca por análogos de heparina, ou heparinoides, capazes de inibir trombina e fator-Xa e com propriedades antitumorais, porém, destituídos de efeitos colaterais. Nesse contexto, este trabalho descreve a ocorrência de um heparinoide com potencial anticoagulante e antitumoral no cefalotórax do camarão Litopenaeus vannamei. Essa molécula foi isolada após proteólise, tratamento com acetona e purificação por cromatografias de troca-iônica e gel filtração. Estruturalmente, o heparinoide do camarão apresentou uma massa molecular média de ~ 15 kDa. As análises por despolimerização enzimática e RMN revelaram que o composto de L. vannamei compartilha características estruturais com a heparina, como o alto grau de N- e 6-O-sulfatação, além do baixo grau de N-acetilação, e também com o heparam sulfato (HS), como o alto conteúdo de ácido glucurônico. A significante atividade anticoagulante observada no ensaio de aPTT, bem como a potente atividade anti-Xa e anti-IIa podem ser justificadas pela estabilização térmica da antitrombina promovida pelo heparinoide do camarão. Além disso, também foi observado que, semelhante à heparina de mamíferos e a outros agentes antitrombóticos, o heparinoide em estudo foi capaz de induzir a síntese de HS antitrombótico por células endoteliais (ECs) em todas as concentrações testadas. Quando avaliado com relação a seu efeito sobre as etapas da progressão tumoral, foi demonstrado, inicialmente, que o composto isolado do camarão é um potente inibidor da angiogênese, reduzindo mais de 80% da formação de estruturas tubulares por ECs em matrigel, e 86% da migração de células de melanoma murino (B16F10) por uma membrana permeável. Embora tenha sido incapaz de inibir a proliferação dessas células durante um período de 24 h, a molécula em estudo apresentou um importante efeito antiproliferativo em longo prazo, reduzindo cerca de 80% da clonogenicidade das células tumorais nas concentrações de 50 e 100 µg/mL (p<0,001), bem como a proliferação celular independente de ancoragem, um importante indicativo da malignidade do tumor. Esses resultados podem explicar a significativa redução do crescimento tumoral em camundongos C57BL/6 tratados com heparinoide nas doses de 50 e 100 µg/Kg/dia (82,2 e 97% de redução, respectivamente). Não se pode descartar a possibilidade de que a atividade antitumoral in vivo descrita aqui seja também resultado da inibição de trombina e do fator-Xa e, consequentemente, de suas ações pró-tumorais. Esses resultados demonstram que o composto isolado de L. vannamei pode ser um modelo promissor para o desenvolvimento de novos agentes antitumorais, uma vez que o mesmo pode prevenir a ocorrência de eventos trombóticos em pacientes oncológicos, como também reduzir o desenvolvimento tumoral. Além disso, o heparinoide ainda oferece a vantagem de possuir uma atividade hemorrágica negligente, ao contrário da heparina de mamíferos, e de ser obtido a partir de uma fonte de baixo custo.


MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1880243 - DANIEL CARLOS FERREIRA LANZA
Interno - 3315429 - LUCIANA GUIMARAES ALVES FILGUEIRA
Externo ao Programa - 1720860 - VANESSA DE PAULA SOARES RACHETTI
Notícia cadastrada em: 14/10/2015 08:57
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