Aunque los antidepresivos representan un avance en el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor (TDM), su eficacia es limitada y acompañada de efectos secundarios indeseados. Esto ha impulsado la investigación de tratamientos complementarios, como el ejercicio físico. Sin embargo, la adherencia al ejercicio es desafiante a pesar de sus conocidos beneficios para la salud física y mental. Este estudio tuvo como objetivo evaluar los indicadores de salud física y mental en relación con la gravedad del TDM antes del tratamiento y validar un protocolo de ejercicios en casa, guiado por el esfuerzo, el placer y el afecto hacia el ejercicio, con el fin de contribuir a la adherencia de los pacientes al protocolo e investigar el potencial adyuvante del ejercicio físico a la farmacoterapia, observando cambios en los parámetros de salud física y mental. Para ello, se realizó un estudio clínico aleatorizado, controlado y abierto con pacientes con TDM, dividiéndolos en dos grupos experimentales: farmacoterapia exclusiva (control) y ejercicio asociado a farmacoterapia, siendo estos parte del Programa de Enfrentamiento a la Tristeza que incluye otras terapias adyuvantes como el yoga y la meditación. Los indicadores de salud física y mental, antes del tratamiento, demostraron variaciones significativas en relación con la gravedad de la depresión. Notablemente, el grupo de ejercicio presentó una baja tasa de abandono del tratamiento, menor que el grupo control, indicando una buena adherencia al protocolo guiado por las emociones y el esfuerzo. Adicionalmente, el ejercicio físico demostró ser eficaz para la mejora de la aptitud cardiorrespiratoria y, como complemento importante al tratamiento farmacológico, contribuyendo a una mayor reducción de los síntomas depresivos, los efectos secundarios y los niveles de inflamación sistémica. Además, la respuesta antiinflamatoria predice una mejor respuesta clínica al tratamiento, exclusivamente en el grupo de ejercicio. Por lo tanto, el protocolo de ejercicio físico, desarrollado específicamente para pacientes con TDM, fue efectivamente validado, demostrando alta adherencia y contribuyendo significativamente a la mejora física y mental de los participantes. Se destaca la importancia de guiar el protocolo de ejercicio por el esfuerzo, el placer y el afecto, junto con la evaluación del perfil basal de los pacientes, considerando la gravedad del TDM, con el fin de desarrollar tratamientos más personalizados que permitan la creación de protocolos que maximicen los beneficios del tratamiento.