Banca de DEFESA: NATALIA VITORIA PEGADO DE MEDEIROS

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : NATALIA VITORIA PEGADO DE MEDEIROS
DATA : 11/01/2022
HORA: 14:00
LOCAL: Plataforma Google Meet: meet.google.com/gei-vgvv-nsx
TÍTULO:

ESTUDOS IN SILICO DE INIBIDORES ALOSTÉRICOS DO DOMÍNIO AMINO TERMINAL DE RECEPTORES NMDA QUE CONTENHAM A SUBUNIDADE GLUN2B

PALAVRAS-CHAVES:

NMDA, GluN2B, dinâmica molecular, MM-PBSA, QSAR-3D

PÁGINAS: 128
RESUMO:

O receptor NMDA é um receptor ionotrópico do glutamato, esse canal de íons Ca2+ possui 4 subunidades estruturalmente semelhantes entre si. Este é composto usualmente por duas subunidades de GluN1 (subunidade de ligação da glicina) e duas de GluN2 (subunidade de ligação do glutamato). As subunidades GluN2 variam entre GluN2A até GluN2D. Antagonistas de receptor NMDA-GluN2B tem se mostrado promissores no tratamento de diversas doenças que acometem o SNC, com menores incidências de efeitos adversos que os antagonistas não competitivos como a cetamina. Dessa forma, foi feita uma vasta pesquisa na literatura por moléculas já sintetizadas da classe, a fim de se fazer estudos in sílico. Primeiramente as moléculas foram separadas em grupo de acordo com sua similaridade, nesse trabalho foi empregado a similaridade de tanimoto com o auxílio do programa Gefhi, para ser gerados clusters. Duas networks foram construídas com esse programa: uma mostrando os dados de afinidade em pKi e outra em pIC50. Os clusters mais relevantes gerados foram avaliados em simulações de dinâmica molecular, a fim de descobrir a melhor forma de encaixe delas dentro do sítio ativos dos inibidores alostéricos de receptores NMDA. Alguns resíduos foram observados como primordiais, os resíduos da Tyr109 e a Phe114 devido a interação de empilhamento π se mostraram extremamente necessários para a interação e por consequência um anel aromático na porção distal se torna obrigatório para a relação estrutura atividade da molécula. Na porção oposta também se faz necessário um grupo benzil, pois resíduos como Pro177 e Phe176 acompanham o movimento desses anéis para realizar, também, interações do tipo π, e juntamente desse anel a presença de um grupo doador ou aceptor de ligação de hidrogênio é importante para a estabilização da molécula no sítio, os aminoácidos Glu236, Ser132, e Thr174 são os principais envolvidos. Um estudo de QSAR-3D serviu para corroborar com as teorias propostas com os resultados da dinâmica. Dois resultados principais foram obtidos, a necessidade de um anel benzênico na porção distal da molécula, na qual se liga em um bolso hidrofóbico, essa cadeia muito curta ou muito longa provoca queda de atividade. Alguns descritores demonstraram a necessidade de substituintes em porções específicas das moléculas, o que ajudou a planejar novos inibidores com grande potência teórica. Esses estudos podem abrir horizontes a descoberta de futuros medicamentos para atuarem nesse receptor e gerarem efeitos terapêuticos para os mais diversos transtornos que acometem o sistema nervoso central.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - EDILSON BESERRA DE ALENCAR FILHO - UNIVASF
Externa ao Programa - 1645202 - ELAINE CRISTINA GAVIOLI
Presidente - 1893445 - EUZEBIO GUIMARAES BARBOSA