Análise baseada em biologia de sistemas destaca processos alterados que impactam na sobrevida de pacientes com Sarcoma de Ewing
Sarcoma de Ewing, autofagia, reparo quebra dupla, resposta imune, via hippo
O Sarcoma de Ewing (SE) é um tumor altamente agressivo, afeta ossos e tecidos moles, sendo a segunda neoplasia pediátrica óssea mais frequente. Caracteriza-se pela presença de uma translocação envolvendo o gene EWS e outro gene da família ETS, geralmente FLI1. Apesar do tratamento para doença localizada apresentar uma eficácia comprovada, a sobrevida a longo prazo de pacientes com SE metastático ou que apresentam recidiva é ainda muito baixa. Assim, se faz necessária a investigação das principais diferenças ao nível sistêmico entre pacientes com desfechos diferentes, para indicar novos caminhos que possam levar a protocolos de tratamento mais eficazes e individualizados de acordo com o nível de agressividade do tumor. A fim de investigar as diferenças entre sobrevida longa e sobrevida curta em uma perspectiva sistêmica, aplicamos a metodologia do transcriptogramer em dados de microarranjo de três coortes independentes de biópsias de SE contendo metadados de desfecho e sobrevida global (SG): GSE63155, GSE63156 e GSE17618. As coortes foram classificadas em dois grupos de acordo com a Sobrevida Global (SG): sobrevivência longa (SL) - SG > 5 anos e sobrevivência curta (SC) - SG < 5 anos. A comparação entre os dois desfechos foi realizada utilizando o software The Transcriptogramer V.1, demais análises foram feitas no ambiente R. Houve diferença significativa do perfil de expressão gênica entre os grupos (SL e SC) nas três coortes. Selecionamos clusters de genes diferencialmente expressos (CGDE) comuns nos transcriptogramas e enriquecemos cada um deles para os termos da GO. Observamos a regulação positiva de diversas vias relacionadas a checkpoint, DNA damage response, double-strand break repair e recombinational repair. Também encontramos processos regulados negativamente que foram relacionados com GPI anchor, apoptosis, ubiquitination, antigen processing and presentation, regulation of innate e autophagy. Interrogamos os genes de cada um dos clusters contra a rede regulatória dos reguladores mestres de SE (Dantas et al., 2021) e enriquecemos os genes filtrados. A via Hippo teve destaque entre as vias reguladas positivamente. Para as vias reguladas negativamente a via da autofagia também foi encontrada através do enriquecimento dos genes regulados por ao menos um regulador mestre. A autofagia no geral foi o processo que mais se destacou nos enriquecimentos e sua regulação negativa em pacientes com sobrevida curta abre novos horizontes para explorar o já controverso papel da autofagia no SE.