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DOUGLAS DOURADO OLIVEIRA
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NANOPARTÍCULAS DE ORGANOGEL ADVINDAS DE MICROEMULSÕES: UMA ABORDAGEM PROMISSORA PARA VEICULAÇÃO DA CURCUMINA
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Orientador : ERYVALDO SOCRATES TABOSA DO EGITO
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MEMBROS DA BANCA :
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ERYVALDO SOCRATES TABOSA DO EGITO
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ARNOBIO ANTONIO DA SILVA JUNIOR
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ELIANA MARTINS LIMA
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FRANCISCO HUMBERTO XAVIER JUNIOR
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RENATA FONSECA VIANNA LOPEZ
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ÉVERTON DO NASCIMENTO ALENCAR
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Data: 28/07/2022
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A curcumina é um polifenol obtido a partir do rizoma da Curcuma longa, que tem se destacado devido seu elevado potencial biológico. Todavia, esta molécula possui classificação biofarmacêutica Classe IV (baixa solubilidade em água e baixa permeabilidade), o que compromete sua biodisponibilidade em meio fisiológico. Adicionalmente, a curcumina é susceptível a intenso metabolismo, sendo rapidamente eliminada, além de apresentar, instabilidade em pH gastrointestinal. Para contornar limitações de moléculas classe IV, tem-se sugerido o uso de nanopartículas lipídicas (NPs). Dentre estas, se apresentam as nanopartículas de organogel, sistemas reservatórios com partículas hidrofóbicas nanométricas e com características de gel, aspectos que combinados conferem maior estabilidade e aprisionamento de fármacos frente a NPs lipídicas convencionais. Devido a seu recente desenvolvimento, estas NPs requerem aprimoramento (redução e uniformidade das NPs) para obter maior permeabilidade e biodisponibilidade quando administradas por via oral. Nessa perspectiva, o objetivo dessa tese foi desenvolver nanoparticulas de organogel contendo curcumina, utilizando microemulsões (10- 100 nm) como sistema template para redução e uniformidade do tamanho de partículas. Para isso, inicialmente foram desenvolvidos estudos para avaliar a solubilidade da curcumina em tensoativos, fase oleosa e diferentes combinações de suas misturas. Em seguida, foi desenvolvido um diagrama de fases pseudoternário pelo método de titulação com água para obtenção das regiões de microemulsão (ME). Uma composição óleo-em-água (O/A) com menor concentração de tensoativos e fase oleosa satisfatória para aprisionamento da curcumina foi selecionada. Este fármaco, foi aprisionado no momento da fabricação da ME. As MEs foram caracterizadas quanto a distribuição do tamanho de gotículas, condutividade elétrica, tensão superficial, reologia, morfologia e perfil térmico. A eficiência de aprisionamento (EE) foi determinada por cromatografia liquida de ultra eficiência. Adicionalmente, verificou-se a estabilidade das MEs a longo prazo e em fluido gastrointestinal simulado (FGIS). Por fim, a cinética de liberação da curcumina em FGIS também foi avaliada. Após esta avaliação, diferentes concentrações de estruturante de baixo peso molecular foram inseridas na fase oleosa da ME, avaliando dois métodos de produção, de alta e baixa energia. As dispersões obtidas foram caracterizadas inicialmente por turbidimetria e distribuição do tamanho hidrodinâmico de partícula. As dispersões, e seu respectivo método selecionado, foram caracterizadas complementarmente quanto ao potencial zeta, morfologia, tensão superficial e reologia. Em adição, a estabilidade ao longo do tempo e em FGIS foram verificadas. Adicionalmente, as NPs adequadas à administração oral foram utilizadas para o aprisionamento da curcumina (Curc-ME-Org-NPs). Estas foram caracterizadas quanto a estabilidade físico-química (armazenamento e em FGIS), morfologia, reologia, % EE e cinética de liberação. Finalmente, Curc-ME-Org-NPs apresentaram forma esférica (com presença de uma coroa de tensoativos) com tamanho hidrodinâmico médio de 22 nm, distribuição monomodal, carga de superfície negativa, perfil newtoniano e baixa tensão superficial, características semelhantes a ME template. Curc-ME-Org-NPs apresentou alta eficiência de aprisionamento, estabilidade físico-química ao longo do tempo e em FGIS. Ademais, revelou cinética de liberação modificada com melhor ajuste para modelos representados por mecanismo de liberação complexo, porém com presença de difusão. Diante disto, Curc-ME-Org-NPs revelou-se um potencial carreador destinado a via oral com estabilidade e biodisponibilidade oral in vitro atestada.
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Mostrar Abstract
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Curcumin is a polyphenol obtained from the rhizome of Curcuma longa, which has stood out due to its high biological potential. However, this molecule is a Class IV compound in the biopharmaceutical classification (low water solubility and low permeability), which compromises its bioavailability in a physiological environment. Additionally, this molecule is not only susceptible to intense metabolism, being rapidly eliminated, but also presents worrisome instability in the gastrointestinal pH. To circumvent limitations of class IV molecules, the use of lipid nanoparticles (NPs) has been suggested. Among these, organogel nanoparticles may be highlighted. These are reservoir systems that shows nanometric hydrophobic particles with gel characteristics. Altogether, these features allow greater stability and higher entrapment of drugs when compared to conventional lipid NPs. Due to their recent development, these NPs require improvements (size decrease and uniformity of NPs) to achieve increased permeability and bioavailability when administered orally. In this perspective, the aim of this thesis was to develop curcumin-entrapped organogel nanoparticles using microemulsions (10-100 nm) as a template system for particle size reduction and uniformity. Studies were initially developed to evaluate the solubility of curcumin in surfactants, oil and different proportions of surfactants: oil mixtures. Then, a pseudoternary phase diagram was developed by the water titration method to obtain microemulsion (ME) regions. The systems were emulsified by an ultrasound probe. An oil-in-water (O/W) formulation with low concentration of surfactants and an oil phase adequate for entrapment curcumin was selected. A ME with curcumin was produced by adding the drug to the mixture of compounds before emulsification. The MEs were characterized in terms of droplet size distribution, electrical conductivity, surface tension, rheology, morphology and thermal profile. The entrapment efficiency (EE) was determined by high performance liquid chromatography. Additionally, the stability over time of MEs and stability in simulated gastrointestinal fluid (SGIF) was assessed. Finally, the kinetics of curcumin release in SGIF was also evaluated. Posteriorly, different concentrations of low molecular weight gelators were added to the oil phase of the ME and mixed by high and low energy methods. The obtained dispersions were initially characterized by turbidimetry and hydrodynamic particle size distribution. Subsequently, the chosen samples were further characterized in terms of zeta potential, morphology, surface tension and rheology. In addition, the stability over time and in SGIF was assessed. The obtained NPs were loaded with curcumin (Curc-ME-Org-NPs). They were characterized in terms of physicochemical stability (storage and in FGIS), morphology, rheology, % EE and release kinetics. Finally, Curc-ME-Org-NPs displayed spherical shape (with the presence of a surfactant corona) with an average hydrodynamic size of 22 nm, monomodal distribution, negative surface charge, Newtonian profile and low surface tension, characteristics similar to the template ME. Curc-ME-Org-NPs showed high entrapment efficiency, physicochemical stability over time and in SGIF. Furthermore, it revealed modified release kinetics that fitted models that describe a complex release mechanism, but with the presence of diffusion. Therefore, Curc-ME-Org-NPs proved to be a potential formulation for oral administration with stability and in vitro oral bioavailability.
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